​谁才是对抗肺癌脑转移的“最强王者”?—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-03-30

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晚期肺癌伴随脑转,我还能活多久?


所谓“晚期肺癌”,一个很重要的特征就是,肿瘤出现了肺外的转移。


在众多转移灶中,脑转移是最让觅友们胆寒的一种。


可是,这种转移在晚期肺癌当中并不鲜见。在一项1000多例的肺癌患者的尸检中,脑转移检出率超过了20%!


存在EGFR驱动基因的肺癌患者,脑转发生率进一步提升到40%!


肺癌容易出现脑转,脑转治疗难度极大,脑转患者的生命面临极大威胁。从一般的统计数据看,若不加以治疗,脑转移患者通常仅能维持1~2个月的生命周期。


此外,由于大脑功能涉及心理、认知、情绪乃至于日常活动能力,脑转移患者的生活质量也受到极大挑战!


即便情况如此悲观,我们还是看到,随着治疗和康复手段的进步,许多觅友通过积极求治,努力配合医生进行规范处理,大多数患者可以活过1~2年生命大关。更有部分患者实现了长期带瘤生存。


怎样同时改善脑功能,实现生活质量的提升?
脑转最佳的治疗策略是什么?
脑转移怎样实现长生存?


这些问题不止困扰着广大患者,医生和学者的探索也在持续进行当中。幸运的是,获取脑转移最佳疗法的前途似乎正变得越来越清晰。


01
靶向药 vs. 脑放射:TKI靶向治疗,似乎是驱动突变肺癌脑转移的最佳疗法



随着精准放射治疗技术的发展,全脑放射(WBRT)是应用比较普遍的脑转移预防手段,能够处理脑部的微转移病灶。


但是,这种局部放射对脑组织的损伤也是巨大的。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。患者常常出现偏瘫、失语、失明等神经功能障碍,生活品质因此受到严重打击。为此,多数患者,不会为了预防脑转而选择预防性脑放射。


随着靶向治疗的普及,人们发现,靶向治疗药物似乎对稳定脑转病情有着重要价值!


作为一项Ⅲ期多中心临床研究,BRAIN项目对比了 TKI 靶向药物相对全脑放射的优势。研究发现,伴有EGFR敏感突变的肺癌脑转移患者,一代EGFR靶向药埃克替尼效果显著,半数以上的肿瘤在10个月内没有复发。相比之下,全脑放射只让这一周期持续了不足5个月。


上帝关上一扇门的同时,也为EGFR敏感突变肺癌患者开了一扇窗。EGFR突变患者虽然更易出现脑转,可是EGFR靶向药却让他们手握抗转移的“利器”。


因此,中国临床肿瘤学会(CSCO)发布的《肺癌脑(膜)转移诊断治疗共识》指出:携带 EGFR、ALK 敏感突变的脑(膜)多发脑转移患者,应将分子靶向治疗作为首选。


可能会有觅友好奇,全脑放射不行,目前最为流行的精准放疗技术——局部立体定向放疗怎么样呢?


这里要说的是,SRT放疗与靶向药似乎不是谁取代谁的问题,二者治疗侧重点不太一样。对晚期肺癌脑转患者,SRT放疗着重于缓解肿瘤侵袭造成的神经症状,相对的,靶向药则侧重于保障生活品质的基础上实现患者的长生存期。


一项回顾性研究认为,SRT干预后,再序贯进行EGFR靶向治疗,患者实现了近四年的长生存期!如果仅仅优先选择EGFR靶向治疗,也能实现1年多的生存周期。


02
靶向药 vs. 标准化疗:有机会使用靶向药,就不要先考虑化疗



过去二十年,已经有太多的证据证明,在非小细胞肺癌领域,靶向药是显著优于标准化疗的!


这一点,似乎在脑转领域也得到了证实!


大型Ⅲ期临床试验AURA3中,脑转移亚组的结果表明,对比含铂双药化疗方案,伴有EGFR T790M突变肺癌脑转移患者,奥希替尼明显提高患者的中位PFS,半数以上的患者实现了近一年不进展!相比之下,化疗组不到半年的时间,脑转就进一步加重了!


而且,使用奥希替尼的患者,生活质量更好。他们有更多机会,能够融入日常生活。


在此之前,一二代EGFR TKI、ALK/ROS1/MET TKI等常用靶向药,优于化疗的特性也被各种Ⅲ期临床研究予以证实。


一项综述总结了脑膜转移患者应用TKI治疗的临床获益,认为在初治脑膜转移群体中,靶向药的使用让患者获得了一年半以上的生存期!


要知道,脑膜转移不同于一般脑转移,不积极处理的情况下,多数患者的生存期是按照周来计算的。在靶向药之前,最好的数据也只是延长至8个月而已。


2015年,一项汇总了多个大型临床试验的文献综述显示,肿瘤驱动基因靶向药能使70%的非小细胞肺癌脑转移患者显著缓解。


如何破解标准靶向治疗的入脑困境:大剂量脉冲给药

肺癌靶向药的发展,为预防和治疗脑转移提供了希望和契机。然而,就EGFR靶向药来说,一二代药物却有一个“先天缺陷”,那就是入脑能力不足。这成为限制靶向药疗效的“绊脚石”。


应用靶向药的标准剂量时,药物对血脑屏障穿透性普遍不好,吉非替尼平均血脑屏障透过率仅为1.1%-1.4%,厄洛替尼为2.8%-5.1%。这样一来,吃下去的靶向药能够进入脑脊液的简直是“杯水车薪”,严重影响了靶向药的实际效果。


如果能够增大靶向药在脑脊液中的实际浓度,使之发挥可与原发灶相媲美的药效呢?


大剂量脉冲给药会是一个选择!


大剂量冲击疗法,是指增加靶向药物剂量,使血药浓度出现脉冲式的增高,能够明显提高脑脊液中药物浓度,从而提升抗击脑转的疗效。


多个小样本回顾性研究表明,大剂量脉冲式给药,有望提高一线靶向治疗失败后脑膜转移患者的生存预后。


以下是几种常用的靶向药冲击疗法,研究发现,多数患者可耐受药物副作用:


  • 吉非替尼每天的药量从常规的250mg增至1000mg/天次
  • 厄洛替尼增量至600mg/天次
  • 克唑替尼增量至750mg-1000 mg/天次


一项研究将厄洛替尼增量至1000mg~1500mg/次,用药频率降低至一周一次。在此基础上,半数患者获得了12个月的生存时间!


另一项隔日应用克唑替尼1,000 mg的研究显示,多数难治性ALK阳性肺癌脑转移患者有效果,颅内进展时间被延至6个月以上,而且这一过程中没有严重不良反应的发生。


总而言之,常规靶向药治疗失败不代表失去靶向治疗机会,以前吃一颗,如今吃四颗,一样有机会控制脑转!


但是,药物一旦超过了Ⅰ期临床研究确定的安全剂量,就会变成难以预见的“毒药”。因此,不建议在一线治疗中使用这种冲击疗法,仅限一线失败后脑转患者考虑使用。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。而且,在具体的剂量调整方面,一定要在有经验的医生指导下进行,切不可自行调整药量!


03
靶向药之间的Battle:谁才是众多靶向药中抗击脑转的“王者”?



奥希替尼(osimertinib),又称之为AZD9291,是第三代、不可逆的EGFR靶向药,可同时抑制EGFR敏感突变和EGFR T790M耐药突变。


与第一代和第二代EGFR靶向药相比,三代药能够更有力的穿透血脑屏障,早期药动学研究发现,相比一二代药物10%以下的透过率,奥希替尼的透过率可以超过50%,另一个三代药AZD3759则可达到100%!可谓是专为脑转而生!


特别是脑转中最为棘手的脑膜转移,三代药的优势更加明显:


客观缓解率

(ORR)

无进展生存期

(PFS)

总生存期

(OS)

吉非替尼

(高剂量冲击)


2.3个月

3.5个月

阿法替尼

27%

2.0个月

3.8个月

厄洛替尼

35%

2.7个月

4.0个月

奥希替尼*

(80mg)

55%

11.1个月

18.8个月

奥希替尼

(160mg)

62%

8.6个月

11.0个月

*说明,80mg奥希替尼是多项研究的汇总数据,160mg奥希替尼是BLOOM-2研究结果。因此尚不具有可比性。


早期的BLOOM研究显示,奥希替尼的疾病控制率高达72%。这与奥希替尼的血脑屏障高透过率不无关系。


这一点,在肺癌脑膜转移与一二代EGFR靶向药的比较中更加能说明问题:这么好的穿透率,确实有潜力成为脑转移灶的最强“杀手”,成为广大脑转患者的一个福音。


去年披露的AURA研究发现,针对有T790M突变的脑膜转移,使用标准的80mg奥希替尼,半数患者在11个月以内没有进展,1年生存率达到65%!


最重要的脑转治疗数据来自于——FLAURA研究。


在这个终把奥希替尼捧上一线“神坛”的临床研究中,有一个特别的脑转移亚组。这次,奥希替尼的对手是标准靶向治疗药物——吉非替尼和厄洛替尼。研究显示,奥希替尼不仅毒性更小,更是把脑转患者的进展时间再次延后了半年之久!这就意味着,半数以上的脑转患者有机会再增加半年的“无进展”生存期!


随着更多针对脑转的研究的逐渐完成,三代靶向药奥希替尼的“王者”身份进一步得到确认。


最新的一项针对肺癌脑转靶向治疗的综述,发表在这个月的《姑息医学年鉴》(APM)上,来自河北医科大学第四医院胸外科的王雷教授,在综合了多个高质量的临床研究后,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。得出结论,认为奥希替尼在治疗EGFR突变肺癌脑转方面,总体缓解率可以达到70%以上。总体上,92%的EGFR突变患者可以控制病情,半数患者能够接近11个月不进展!这其中,首次出现脑转的患者,更能将进展推迟至1年以上!


04
结语



奥希替尼在EGFR突变阳性晚期肺癌领域的这些贡献,让中国临床肿瘤学(CSCO)、NCCN(美国国立综合癌症网络)等机构认可了它的治疗地位。


在2020年3月更新的CSCO非小细胞肺癌指南上,CSCO上调奥希替尼的一线治疗至Ⅰ级推荐(1A类证据)地位,并在注释更新了FLAURA研究的内容。

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图片来源:2020CSCO非小细胞肺癌诊疗指南


而从2020年第三版NCCN临床实践指南开始,奥希替尼更是替代高剂量厄洛替尼冲击疗法,成为EGFR突变脑膜转移患者进展后的唯一推荐,并且加入了BLOOM研究中采用的160mg剂量。

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到这版NCCN指南中,进一步的,奥希替尼从脑膜转移扩展到较为笼统的中枢神经系统(CNS)转移治疗后进展的患者中。

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通过NCCN指南专家组态度的变化上看,一定程度上,EGFR突变阳性的肺癌脑转患者似乎迎来了属于自己的“特效药”!





本文转自肺癌康复圈(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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