【3146】方健教授:ALK+NSCLC脑转移治疗中,布格替尼未来可期—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-04-02

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她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家-康爱管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

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脑转移是肺癌中常见且备受关注的远处转移部位之一,约44%晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者会发生脑转移,而脑部也是间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性晚期NSCLC患者的常见转移部位。目前,ALK阳性NSCLC脑转移患者临床现状如何呢?其主要的治疗方式有哪些?布格替尼为该类人群带来怎样的获益?【肿瘤资讯】特别邀请北京大学肿瘤医院方健教授为大家做详尽介绍。

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方健
主任医师

北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内二科 科主任

主任医师 、硕士研究生导师

北京肿瘤防治研究会   副会长

北京肿瘤防治研究会   肺癌分委会   主任委员

中国老年学学会老年肿瘤专业委员会分子靶向委员会副主任委员

中国老年学学会老年肿瘤专业委员会肺癌委员会委员

CSCO血管靶向治疗专家委员会委员

中国抗癌协会化疗专业委员会委员

中国抗癌协会老年专业委员会执行委员

国家药监局药品审评专家  

ALK+NSCLC脑转移患者的临床现状

方健教授:ALK融合在NSCLC中发生率约为4%左右,其往往被称为NSCLC的“钻石突变”。因ALK融合患者使用ALK-TKI疗效可观,经过有效的靶向治疗,很多患者能够获得5年或7年以上的生存期。临床上,脑转移非常常见,特别是晚期NSCLC患者,其脑转移率高达44%[1],其中,20%~30%的ALK阳性NSCLC在诊断时即发现脑转移[2],且因ALK阳性NSCLC患者生存特点,随着病程的发展,晚期患者的脑转移发生率更高。因此,对于ALK阳性NSCLC脑转移患者具有恶性程度高、生存期短等特点。2021ESMO数据报道ALK阳性NSCLC患者3年以及5年累计脑转移发病率分别为53%和62%[3]。

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图1 5年脑转移发生率

临床研究及实践证明,肺癌脑转移患者预后较差,生存质量下降、生存期缩短。例如,脑转移导致患者出现严重的神经功能损伤和认知障碍,严重降低患者的生活质量,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。肺癌脑转移患者自然平均生存时间仅1~2个月[4]。目前,虽然针对肺癌脑转移的治疗手段有外科手术、全脑放疗(WBRT)、立体定向放疗(SRT)、内科治疗在内的多学科综合治疗等,但仍无法彻底改善肺癌脑转移患者的生存质量[5]。

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图2 脑转移并发症

此外,对于脑转移患者无论采用何种治疗方式,其与未发生脑转移的患者相比,诊疗成本均大幅增加。现有数据表明,相比脑转移发生前,脑转移发生后患者每年的诊疗成本高出110758.5元(15464€)[6]。

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图3 无脑转移 vs 脑转移医疗成本

因此,临床上亟需有效的药物改善肺癌脑转移患者的生存质量,延长其生存期,降低其诊疗成本。

ALK+NSCLC脑转移患者的治疗现状

方健教授:目前,ALK阳性脑转移患者主要采用ALK-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)进行治疗,随着ALK-TKI的不断研发及临床应用,ALK阳性NSCLC脑转移患者的无疾病进展期(PFS)及总生存期(OS)得以显著延长[7,8]。目前,ALK-TKI有一代的克唑替尼;二代的阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼,以及国外已有临床应用但未在我国上市的布格替尼(Brigatinib);三代TKI洛拉替尼(Lorlatinib)。由于一代TKI克唑替尼血脑屏障透过率低,无法达到颅内控制疾病所需的暴露量,因此其治疗后最常见的疾病进展部位是中枢神经系统,即出现脑转移。而二代TKI,例如布格替尼对ALK阳性NSCLC脑转移患者展现出良好的疗效。临床研究显示,一线使用布格替尼的中位PFS为24个月,颅内客观缓解率(ORR)为78%。

布格替尼在ALK+NSCLC脑转移患者中展现良好疗效

方健教授:ALTA-1L研究是一项多中心、开放标签、随机Ⅲ期研究,旨在头对头比较布格替尼与第一代AL-TKI克唑替尼用于未经ALK抑制剂治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。该研究针对脑转移亚组分析了颅内ORR,颅内PFS以及脑转亚组人群的OS数据,全面的揭示了布格替尼针对脑转移患者的疗效。

该研究的主要研究终点:独立评审委员会(BIRC)评估的布格替尼的中位无进展生存期(mPFS)为 24.0个月,克唑替尼的mPFS为11.1个月(HR=0.48 p< 0.0001)。研究者评估的PFS中,布格替尼的mPFS为30.8个月,克唑替尼的mPFS为9.2个月(HR=0.43 p<0.0001)。无论是研究者还是BIRC的研究结果,布格替尼与克唑替尼相比,布格替尼的PFS均展现显著优势[9]。

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图4 BIRC评估PFS

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图5 研究者评估PFS

值得注意的是,在ALTA-1L研究中的脑转移数据。BIRC评估的两组均有1/3以上的患者基线伴脑转移(布格替尼:47/137;克唑替尼:49/138)。对于基线具有可测量脑转移病灶的患者,BIRC评估的布格替尼治疗组确认的颅内ORR(iORR)达78%(95%Cl 52%~94%),克唑替尼治疗iORR达26%(95%Cl 10%~48%),而对于基线任意脑转移患者,BIRC评估的iORR分别为:布格替尼治疗组达74%(95%Cl 66%~81%),克唑替尼治疗组达62%(95%Cl 53%~70%)。基线任意脑转移患者的mPFS获益,布格替尼也体现了良好的疗效,BIRC评估的基线任意脑转移亚组mPFS达24.0个月(18.4个月~NR),而克唑替尼治疗组mPFS为5.6个月(3.8个月~9.4个月)(HR=0.25 95%Cl 0.14~0.46 p< 0.0001)[9]。

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图6 BIRC评估的基线伴脑转移的患者的PFS

此外,ALTA-1L研究中,还分析了BIRC评估的颅内PFS(iPFS数据)。对于基线任意脑转移的患者,接受布格替尼治疗后中位颅内PFS达24.0个月(12.9个月~30.8个月),而克唑替尼治疗组的中位颅内PFS为5.5个月(3.7个月~7.5个月)(HR=0.29 95%Cl 0.17~0.51 p<0.0001)。

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图7 BIRC评估基线伴脑转移患者的iPFS

对于ITT人群,接受布格替尼治疗后中位颅内PFS达44.1个月(32.2个月~NE);而接受克唑替尼治疗后中位颅内PFS为21.2个月(12.9个月~35.9个月),布格替尼相对于克唑替尼,颅内无疾病进展风险降低了56%(HR=0.44)。

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图8 ITT人群iPFS

布格替尼针对与脑转移患者的疗效除了颅内的缓解外,我们还关注这部分患者的生存获益。我们看到针对于基线伴脑转移的患者,接受布格替尼治疗后4年的OS仍达71%(95%Cl 53%~83%),而克唑替尼组为44%(95%Cl 28%~59%) (HR=0.43 95%Cl 0.21~0.89 p=0.020) [10]。

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图9 基线伴脑转移患者的OS

综上所述,布格替尼对于一线ALK+NSCLC伴脑转移的患者颅内疗效无论是颅内病灶缓解还是PFS均显著优于克唑替尼,且最终可转化为OS的获益。

布格替尼不仅在ALK阳性的NSCLC的一线治疗中展现出良好疗效,临床研究表明,布格替尼对前期接受过ALK-TKI治疗或历经多线治疗的ALK阳性NSCLC患者,具有较好的临床疗效且安全性良好[11]。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。未来,期待布格替尼早日在我国获批,助力满足ALK+NSCLC患者临床需求,丰富临床治疗手段,早日惠及广大患者。

对于ALK阳性脑转移NSCLC的疗效三代ALK-TK表现不同:一代ALK-TKI克唑替尼由于血脑屏障透过率低,易出现脑转移;而第二代ALK-TKI阿来替尼、塞瑞替尼以及布格替尼等耐受性良好,并表现出较佳的颅内活性;第三代ALK-TKI洛拉替尼亦显示出重要的颅内活性,包括高应答率和更长的颅内进展时间。随着ALK-TKI的不断研发及临床应用,虽然ALK阳性NSCLC脑转移患者的颅内PFS及总OS得以显著延长,但仍需大规模的临床研究验证这些药物在脑转移治疗中的地位。




本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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