【3151】布格替尼国内获批:ALK阳性NSCLC临床药物选择迎来新格局—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-04-07

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间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合是非小细胞肺癌(NSCLC)的重要治疗靶点,有“钻石突变”之称。随着ALK抑制剂的研究越来越成熟,ALK阳性晚期NSCLC正在逐步实现“慢病化”。那么对于ALK阳性NSCLC患者临床上的管理、ALK抑制剂的选择以及一线靶向治疗耐药后应如何决策呢?【肿瘤资讯】特别邀请山东省肿瘤医院王哲海教授为大家展开详尽介绍。


               
王哲海 教授
主任医师

山东省肿瘤医院
CSCO非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
CSCO抗肿瘤药物安全专家委员会副主任委员
中国医促会胸部肿瘤分会副主任委员
中国医院协会精准医疗分会副主任委员
中国初级医疗保健基金会肺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会化疗专业委员会常委
中国抗癌协会老年专业委员会肺癌分会常委
中国医师协会肿瘤医师协会常委
中国医师内科培训专家委员会常委、中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会常委
山东抗癌协会常务理事
山东省抗癌协会肺癌分会主任委员
山东省癌症中心副主任
山东省合理用药专家委员会副主任委员、抗肿瘤药物专业组组长
山东省肿瘤医院药物临床试验机构主任

ALK阳性NSCLC,尚需科学的临床管理

王哲海教授:相比于EGFR经典突变,ALK阳性(多表现为ALK重排)在晚期NSCLC中的发生率相对较低,大概占3%~5%[1],属于相对罕见的靶点,但却是研究非常活跃的靶点。目前,临床上对ALK重排患者的临床特征已经有了比较清晰的了解,ALK阳性通常多见于年轻、非抽烟或者少量抽烟以及腺癌患者[2]。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。这些临床特征有助于判定患者是否合并有ALK重排。近年来,随着多基因检测的开展,ALK重排患者的检出率有所提高,而检出率的提高,则对临床医生更加科学的管理这类患者提出了更高的要求。

在既往十余年的临床实践当中,我们发现,脑转移在ALK重排的患者中非常常见。大概20%~30%的ALK重排的NSCLC在诊断时即发现脑转移[3],且随着病程的发展,晚期患者的脑转移发生率会更高。据2021年ESMO数据报道,ALK重排NSCLC患者,3年以及5年累计脑转移发病率分别为53%和62%[4]。这些数据证明,对于ALK重排的患者我们要特别关注对脑转移的管理,包括脑转移的预防和对已经发生脑转移患者的管理。

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患者3年、5年脑转移发生率

ALK阳性NSCLC,重视药物的排兵布阵

王哲海教授:ALK重排是NSCLC中研究非常活跃的靶点,针对该靶点的药物也频频诞生。从2011年第一代ALK抑制剂克唑替尼获批,到目前为止,全球范围内已经批准了三代的ALK TKI用于晚期ALK阳性NSCLC的治疗。包括第一代药物克唑替尼;第二代药物塞瑞替尼、阿来替尼和布格替尼(Brigatinib);第三代药物洛拉替尼(Lorlatinib)[5]。

临床上,对于ALK阳性晚期NSCLC患者一线治疗策略的选择,需要从药物疗效、药物安全性、患者疾病特征(如是否伴有脑转移)等方面进行综合考量。由目前的临床数据分析,二代ALK TKI在与一代药物的头对头比较中,其系统疗效、脑转移控制以及安全性方面均显示出优势,因此,二代ALK TKI已经成为ALK阳性NSCLC一线治疗优选。以新兴二代ALK TKI布格替尼为例,其与第一代ALK TKI克唑替尼的头对头比较中,布格替尼在系统疗效和脑转移控制上均展现了显著优势。

ALTA-1L是一项多中心、开放标签、随机、Ⅲ期研究,旨在头对头比较布格替尼与克唑替尼用于未经ALK抑制剂治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。该研究的主要研究终点为独立评审委员会(BIRC)评估的无进展生存期(mPFS)[6]。在最新公布的最终PFS数据中,布格替尼组的中位mPFS为 24.0个月,克唑替尼的mPFS为11.1个月(HR=0.48 p<0.0001)。研究者评估的PFS中,布格替尼的mPFS为30.8个月,克唑替尼的mPFS为9.2个月(HR=0.43 p<0.0001)。无论是研究者还是BIRC的研究结果,布格替尼与克唑替尼相比,布格替尼的PFS均超出一倍。目前,两组的OS数据仍在进一步成熟中(OS事件数为30%;OS HR=0.81 95% CI   0.53~1.22)[6]。

值得关注的是,该研究特别针对脑转移亚组分析了颅内的ORR,颅内的PFS以及脑转亚组人群的OS数据,全面的揭示了布格替尼针对脑转移患者的疗效。在BIRC评估的数据中,两组均有1/3以上的患者基线伴脑转移(布格替尼:47/137;克唑替尼:49/138)。对于基线具有可测量脑转移病灶的患者,BIRC评估的布格替尼治疗组确认的颅内ORR(iORR)达78%(95%Cl 52%~94%),克唑替尼治疗iORR达26%(95%Cl 10%~48%),而对于基线任意脑转移患者,BIRC评估的iORR分别为:布格替尼治疗组达 74%(95%Cl 66%~81%),克唑替尼治疗组达62%(95%Cl 53%~70%)。基线任意脑转移患者的mPFS获益,布格替尼也体现了卓越的疗效,BIRC评估的基线任意脑转移亚组mPFS达24.0个月(18.4个月~NR),而克唑替尼治疗组mPFS为5.6个月(3.8个月~9.4个月)(HR=0.25 95%Cl 0.14~0.46 p<0.0001)[7]。

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BIRC评估的基线伴脑转移的患者的PFS

此外,ALTA-1L研究还分析了BIRC评估的颅内PFS(iPFS数据)。对于基线任意脑转移的患者,接受布格替尼治疗后中位颅内PFS达24.0个月(12.9个月~30.8个月),而克唑替尼治疗组的中位颅内PFS为5.5个月(3.7个月~7.5个月)(HR=0.29 95%Cl 0.14~0.46 p<0.0001)。

综上所述,布格替尼针对一线ALK阳性NSCLC伴有脑转移的患者颅内的疗效,无论是对颅内病灶的缓解还是PFS均显著优于克唑替尼,且最终可转化成OS获益。目前的数据显示,布格替尼治疗基线脑转移患者的4年OS率仍达71%(95%Cl 53%~83%),而克唑替尼组为44%(95%Cl 28%~59%)(HR=0.43 95%Cl 0.21~0.89 p=0.020),相对于克唑替尼,布格替尼针对于基线伴脑转移患者具统计学意义的OS的获益,中枢神经系统疗效显著。由此可见,二代ALK TKI在疗效上更具优势,尤其是对于ALK重排患者的脑转移控制上效果显著。

ALK阳性的NSCLC,关注一线靶向治疗耐药后的出路

王哲海教授:对于ALK阳性NSCLC患者的一线治疗,目前中国已获批的可供选择的药物包括克唑替尼、塞瑞替尼和阿来替尼以及近日刚刚获批的布格替尼。目前,临床上一线治疗中,一代和二代药物在不同情况下均有选择。那么,对于一线ALK TKI治疗耐药后的患者,如何进行药物的选择呢?其疗效如何呢?

对于一线选择一代药物克唑替尼患者出现耐药后,该类患者或许可选择布格替尼。该选择依据来源于一项研究——ALTA研究。

ALTA是一项开放的、随机、多中心、Ⅱ期临床研究,旨在克唑替尼耐药的ALK阳性患者中评估布格替尼两个剂量组的疗效和安全性。在2021年最新公布ALTA研究的最终研究结果中,布格替尼显示出令人鼓舞的疗效。独立评估委员会(IRC)评估的数据显示,布格替尼90mg诱导治疗后序贯180mg/天组患者的中位PFS达到16.7个月(11.6~21.4个月),中位OS达40.6个月(32.5~NR)[8]。

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ALTA研究中IRC评估的PFS数据

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ALTA研究的OS数据

近年来,随着二代ALK TKI药物在一线的应用,二代ALK TKI耐药后的选择成为我们新的关注点。在J-ALTA研究中,布格替尼用于阿来替尼加或不加克唑替尼耐药后的ALK阳性患者后线治疗,中位PFS达到7.3个月[9]。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。此外,研究者还通过检测血浆中ALK突变状态,评估布格替尼用于阿来替尼耐药后ALK阳性NSCLC患者的疗效。研究发现,无论患者血浆中是否检测到ALK二次突变或EML4-ALK融合,均对布格替尼显示出较好的疗效[10]。

总之,二代ALK抑制剂布格替尼在临床研究中取得了可喜的成果,并在我国成功获批,在此祝贺布格替尼,期待能够进一步助力满足ALK阳性NSCLC患者的临床需求,惠及广大的患者。

随着ALK TKI临床研究和应用的不断深入,ALK+NSCLC患者的生存期得到大幅延长,肺癌正逐渐实现“慢病化”管理。但与此同时,ALK+NSCLC患者脑转移问题逐渐凸显。既往研究显示,一代ALK TKI克唑替尼由于血脑屏障透过率低,易出现脑转移;而二代ALK TKI阿来替尼、布格替尼等与三代ALK TKI洛拉替尼表现出较佳的颅内活性。未来,相信随着临床研究的进一步探索、药物可及性的增加以及临床管理的逐步规范,ALK+NSCLC脑转移患者将会有更优的治疗选择。




本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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