看见中国人群的FGFR—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-04-09

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她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家-康爱管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

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随着肿瘤新药研发加速,越来越多的罕见靶点治疗药物进入临床,其中成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂在肺癌、胆管癌、膀胱癌等多癌种均呈现了较好的临床试验数据。佩米替尼(pemigatinib)基于良好的临床研究结果,成为首个在中国获批的FGFR1~3高选择性抑制剂。2022年4月6日,信达生物宣布中国国家药监局(NMPA)批准其适应症,用于伴FGFR2融合/重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者。

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郑树森
院士

中国工程院院士

法国国家医学科学院外籍院士

浙江大学外科学教授

中国医学科学院器官移植诊治重点实验室主任

浙江大学学术委员会副主任

浙江大学器官移植研究所所长

浙江大学附属第一医院学术委员会主任

浙江大学附属第一医院肝胆胰外科主任

树兰医疗总院院长

中华医学会副会长

中国医师协会副会长

中国医师协会器官移植医师分会会长

美国外科医师协会会员(FACS)

国际活体肝移植执行委员会委员

国际肝胆胰协会委员

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牟海波
教授

树兰(杭州)医院

医学博士,肿瘤内科主任,主任医师

CSCO胃癌专家委员会委员

CSCO中西医结合专家委员会委员

浙江省抗癌协会常务理事

中国微循环协会肝脏微循环专业委员会委员

中国非公立医疗机构协会肿瘤专业委员会常委

浙江省抗癌协会肿瘤精准诊治专业委员会常委

浙江省医师协会肿瘤精准治疗专业委员会委员

浙江省医师协会肿瘤MDT专业委员会委员

浙江省数理协会肿瘤精准诊疗专业委员会委员

浙江省转化医学学会精准医学分会委员

浙江省药理学会临床药理专业委员会委员

浙江省抗癌协会科普工作委员会委员

浙江省人口与健康学会肿瘤康复促进专业委员会委员

成纤维细胞生长因子受体(FGFR)属于酪氨酸激酶受体超家族成员中的一个亚族,由4种高度保守的跨膜受体酪氨酸激酶(FGFR1~4)和1种能够结合成FGF配体但缺乏细胞内激酶结构域的受体FGFR5(也称为FGFRL1)组成[1]。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。FGF/FGFR信号通路在多个细胞过程中发挥核心作用 :FGF 配体(FGF1 至 23)与其同源 FGF 受体(FGFR1 至 4)的结合导致FGF受体的构象改变,发生二聚化, 从而诱导FGFR激酶的交叉磷酸化和激活,FGFR激酶激活下游信号通路,这些通路涉及肿瘤的增殖,存活,迁移和血管生成[2]。FGFR基因变异通常在肺癌、肝癌、胆管癌、乳腺癌、胃癌、子宫癌及膀胱癌等实体瘤中广泛存在,不同癌种的FGFR变异类型及频率也存在差异。

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图片来源:Xie Y, Su N, Yang J, et al. FGF/FGFR signaling in health and disease[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2020, 5(1):38.

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图片来源:British Journal of Cancer volume 124, pages880–892

中国人群的FGFR 变异概览

中国实体肿瘤人群携带FGFR变异概况已在3项大样本量NGS测序数据报道中进行披露。

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如2020年发表于Journal of Cancer的一篇文章揭示了包含超过20个癌种,12372例中国肿瘤患者中FGF/FGFR变异图谱,其中观察到高达15.7%的患者存在FGF/FGFR变异[3]。而2021年发表于Am J Cancer Res的一篇文章揭示了对5557例中国实体瘤患者进行NGS测序得到的FGFR1~4变异特征,约2.1%患者存在FGFR2重排[4]。

靶向FGF/FGFR通路的小分子FGFR 激酶抑制剂已经在尿路上皮癌,胆管癌中获得疗效验证并在包括中国在内的多个国家上市

FGFR抑制剂可阻断FGFR介导的信号通路从而抑制肿瘤生长,使其成为癌症靶向治疗的新选择。FGFR激酶抑制剂可分为 FGFR 1/2/3抑制剂, FGFR 4抑制剂(IC50-FGFR4/IC50-FGFR1 <30), 多激酶FGFR 抑制剂(如Lenvatinib,对VEGFR2有更强的抑制活性)。多激酶FGFR 抑制剂有效率较低,这提示FGFR 基因改变是高度异质性的,FGFR驱动的肿瘤可能是多种肿瘤类型的合集。一些小分子抑制剂的临床研究正在进行,这些临床试验表明:乳腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、胃癌、肺癌、移行细胞癌患者中存在FGFR依赖性肿瘤(FGFR-addicted tumor),表现为包括 FGFR融合或其他突变在内的多种变异类型。这些试验显示了0-33%的应答率,并为某些患者使用FGFR激酶抑制剂治疗癌症的概念提供了证据[5]。

根据ClinicalTrials.gov的检索信息(截止到2019年),有超过26项靶向FGFR的新药应用于实体肿瘤治疗的临床研究正在开展,其中73%是小分子抑制剂[6]。

达伯坦(佩米替尼)是第一个在中国获批上市的FGFR1~3高选择性抑制剂,对FGFR2 和FGFR3 的IC50≤1.2nm。于2022年2月发表于Annals of Oncology 的FIGHT-101研究探索了佩米替尼在伴FGFR变异晚期实体瘤中的有效性,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。结果显示在13.5mg(QD,持续方案 vs 2周-1周间歇方案)的给药剂量下,佩米替尼对于部分伴FGFR1扩增的子宫癌,FGF扩增的胆囊癌,FGFR1突变的头颈肿瘤,尿路上皮癌及胆囊癌,FGFR3突变的非小细胞肺癌均显示出积极的抗肿瘤活性[7]。

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FIGHT-101是一项I/II期开放标签研究,旨在评估佩米替尼(FGFR1/2/3抑制剂)在晚期恶性肿瘤患者中的安全性、耐受性、有效性和药代动力学/药效动力学。研究共纳入128例超过10种晚期恶性实体瘤患者,中位年龄为59岁,76.6%的入组患者接受过3线或以上治疗,研究揭示了佩米替尼对于FGFR不同变异类型实体瘤患者的初步抗肿瘤疗效[7]。

FGFR抑制剂在脑肿瘤、乳腺癌、胃癌、iCCA、肺癌、尿路上皮癌或子宫癌患者亚群中的益处已在临床试验中得到证实。然而,FGFR变异患者的低反应率和无检测到FGFR变异的应答者的存在表明,需要更完善的患者选择策略和开发联合疗法,以改善FGFR抑制剂的临床应用。




本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)






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