【3158】【Clinical Cancer Res】Ponatinib或将打破困局,为GIST患者耐药后的治疗提供新选择—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-04-14

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酪氨酸激酶抑制剂(TKI)伊马替尼是晚期不可切除胃肠道间质瘤(GIST)患者最重要的药物治疗方案之一。然而,随着它在临床上的广泛应用,其治疗后的继发性耐药成为临床攻克GIST的重大挑战。


近日,一篇发表于国际顶尖期刊Clinical Cancer Research的研究评估了三代TKI强效BCR-ABL1抑制剂Ponatinib在既往TKI治疗失败的晚期GIST的疗效和安全性,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。并探索了循环肿瘤DNA(ctDNA)和肿瘤生物标志物与Ponatinib间的关系。这一临床结果或将打破困局,为GIST患者耐药后的诊疗提供新的思路与选择。【肿瘤资讯】邀您一同品味其中精华!

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背景

GIST是胃肠道最常见的间叶源性恶性肿瘤,有超过85%的GIST患者存在受体酪氨酸激酶KIT基因突变,5%的患者存在血小板衍生生长因子受体α(PDGFRα)基因突变。目前获批的用于治疗KIT突变型GIST的TKI药物,通常最初可有效治疗不可切除的GIST,但随之而来的是继发性突变和疾病进展,且每增加1线治疗,患者的中位无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)通常会缩短,这成为GIST治疗的主要挑战。

Ponatinib在晚期GIST患者中表现出抗肿瘤活性,特别是在KIT外显子11(KIT ex11)突变的患者中疗效显著。为进一步评估晚期GIST患者接受Ponatinib治疗的安全性和有效性,特开展本次II期临床研究。同时进行ctDNA分析,探讨肿瘤突变状态与Ponatinib活性之间的关系。

试验设计

本项II期、单臂、开放性、多中心研究根据是否存在KIT ex11原发性突变,将既往TKI治疗失败的转移性和/或不可切除GIST患者入组2个队列。患者最初接受Ponatinib为45 mg,每日一次。

2013年10月临床暂停后,对合格性进行了修订,仅纳入当时接受所有3种获批TKI(伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼)治疗GIST的患者;未接受至少3次既往治疗的入组患者,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。如果在Ponatinib治疗期间未达到至少持续≥16周的SD,则停止治疗。此外,临床暂停后,该研究对入组患者降低剂量以降低动脉闭塞事件(AOE)的风险。

本研究主要终点是第16周时经研究者评估的临床获益率(CBR),定义为KIT ex11阳性队列中根据改良RECIST第1.1版确定的完全缓解(CR)、部分缓解(PR)和疾病稳定(SD)的复合终点,次要终点为KIT ex11阴性队列和总入组人群中第16周时经研究者评估的CBR和客观缓解率(ORR),并评估ctDNA中的KIT突变。

结果

该项前瞻性研究共计入组45例患者(30例KIT ex11阳性和15例KIT ex11阴性)。截至2016年8月1日,中位随访时间分别为14.7和13.6个月,两组16周CBR分别为36%(KIT ex11-阳性;主要终点)和20%(KIT ex11-阴性)。总患者人群中的CBR为30%(13/43),见表1。

表1.研究报告的肿瘤缓解率

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ctDNA分析(n=37)显示,血浆和肿瘤之间原发性KIT突变具有很强的一致性。在35%的总体患者和54%的KIT ex11阳性患者中,检测到至少两种(最多8种)继发性突变。突变ctDNA水平较基线的变化与临床活性一致。Ponatinib对KIT exon9原发突变患者无效。耐药性与V654A的出现有关。分别有3例和2例患者发生AOE和静脉血栓栓塞事件。6例患者死亡;2例患者出现死亡(肺炎和肺栓塞)可能与Ponatinib相关。

结论

Ponatinib在晚期GIST中表现出活性,尤其是在KIT ex11阳性疾病中。ctDNA分析证实,先前接受TKI治疗的晚期GIST存在异质性耐药突变,其检测到的原发突变与肿瘤活检中检测到的原发突变一致,可进一步用于指导基于耐药突变的个性化治疗策略。安全性与既往研究一致。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)






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