研读第一站:HER2阳性晚期乳腺癌治疗的“审时夺势”—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-04-21

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2022年3月24日,DESTINY-Breast03研究(以下简称DB03研究)全文发表于国际顶级医学期刊《新英格兰杂志》(The New England Journal of Medicine)。这是DESTINY系列研究第四次登顶《新英格兰医学杂志》。

本期《研读第一站》邀请到了复旦大学肿瘤医院杨犇龙教授作为主持人,中国医学科学院肿瘤医院李俏教授、中山大学附属肿瘤医院徐菲教授、重庆医科大学附属第一医院甘露教授作为嘉宾,与您一同“审、时、夺、势”,细品文献,研读佳作。


审人群:

DB03研究入组人群是怎样的?

杨犇龙教授:DB03研究对入组人群进行了不同类型的分层,其中包括60%既往接受过帕妥珠单抗治疗的患者,以及脑转移、内脏转移二线及后线治疗的患者,在临床实践中,其入组人群的各比例是否比较符合真实世界的情况?

甘露教授:在西部,晚期一线用过帕妥珠单抗的患者非常少;脑转移患者接受二线治疗的比例低一点,大概在10%-20%;内脏转移的比例差不多是70%-80%。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。总体来说,我们的患者与DB03研究中脑转移、内脏转移患者的比例差不多,但是帕妥珠单抗的使用差别较大。

徐菲教授:我们在晚期一线采用双靶治疗的人群有80%,既往一些二线用药的临床研究,都是基于当年的时代背景下(即帕妥珠单抗未获批或者价格比较非常高昂的情况)开展的,所以对照组有所缺陷。相对现有的时代背景来说,DS-8201的DB系列研究比较能体现我们的真实世界的情况。

李俏教授:DB03研究中,脑转移的患者比例较接近我们在二线病人中脑转移的比例。我们中心统计过一线的HER2阳性脑转移的比例,在10%以上,越往后线比例更高。因此DB03研究较能反映二线人群的真实状况。

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时背景:

DB03研究诞生的背景是怎样的?

杨犇龙教授:在DB03研究启动之时,很多药物在国内外已经可及,相对应的晚期乳腺癌中位PFS从一线的18.8个月到三线的7个月。而DB03研究中25个月左右的PFS数据,会对当下的临床实践产生什么样的影响?会打破现在我们治疗的排序吗?

徐菲教授:从我个人来讲,不考虑药物可及性,基于DB03完美的PFS结果,放在二线首选是勿庸质疑的。

甘露教授:不论是DB03研究还是DB01研究的数据,都有非常惊艳的结果,而抗HER2治疗二线或者三线的患者也有很好的疗效。从这个角度出发,完全可以放在二线治疗。但专家/指南和临床实践还是会有一点差异(考虑到药物的可及性、病人个体差异等等),最终是不是每个人都用到二线还是会有所斟酌。同时经济的问题也不可忽视,我们会推荐一线使用HP方案,但是一线没有进医保。我们也期望药物上市以后能给患者带来获益,给予经济上一定的支撑。

李俏教授:新药可能在近几年之内都没有办法达到一个普适标准,在广大内陆地区,可能有很多患者经济上无法承受。如果不考虑经济因素的情况下,我个人非常支持好药用在前面。

夺数据:

DB03研究数据如何解读?

杨犇龙教授:DB03研究的结果夺人眼球,它在每一个终点上都显示了非常亮眼的成绩:ORR接近80%,CR16%。这样一个对照组和研究组这么大差异的PFS、ORR和CR率,是不是在既往的研究当中比较罕见?

甘露教授:确实如此,在过去的内分泌治疗上PFS的改善也没有这么的惊艳。所以对于这样的患者如果使用DS-8201能够早期见效,会令医生信心充足,也会给患者带来心理上的安慰,让患者依从性更好,使得最终治疗疗效更好一些。

徐菲教授:晚期病人疗效/体征的缓解,对病人的治疗信心的影响非常大。有相当一部分患者,当治疗方案有效性不是太理想时,可能就不会再回医院就诊。从这一点讲,建议把好药用在前面,更快地缓解病人的症状/体征,也树立了患者继续接受后续治疗的信心。

杨犇龙教授:一些早期抗HER2的辅助研究发现,对于ER高表达、HER2偏低表达的三阳患者,抗HER2治疗完全无效;而对于ER较阴、HER2偏阳的患者,抗HER2治疗的疗效非常好。所以双靶治疗后有些患者长期生存,但还是有50%的患者会出现问题。从DBO1研究开始,DS-8201对异质性更强的HER2阳性、甚至HER2低表达的患者是有作用的。所以是否是这个原因,PH经治疗效不佳的进展期患者中才会有这么好的疗效?

李俏教授:双靶的治疗仅仅关注在细胞外的跨膜HER2蛋白的包外区。这两个药物的作用靶点都在包外,如果包内出现了变异导致信号传导自主性增强,或者包外出现变异导致HER2蛋白无法和曲妥珠单抗或帕妥珠单抗结合或结合量偏少,耐药性就可能会出现。如果大部分细胞是低表达,出现变异的概率会增大,再加上ER旁路的活性,HER2存在感强,病人很容易出现耐药,因此超过半数患者在五年之后或者三年之后会出问题。

杨犇龙教授:DS-8201这样特别亮眼的成绩和ADC的旁观者效应有没有比较大的关联性?

甘露教授:有一定关联性,从DS-8201的疗效和机制上看,能对旁观者产生一定的效益,而大分子单抗包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗没有这样的作用,它们更针对HER2过表达的患者,表达越高效果越好,低的话反而效果不好。而DS-8201所用的化疗药物是我们在乳腺癌的治疗中没有用过的药物,加上它的旁观者效应克服了短板,所以能够得到非常惊艳的结果。

杨犇龙教授:DB03研究的对照组T-DM1也是ADC,这个研究有意思是ADC对照ADC,但是总体上ORR、PFS、OS都产生了明显的差异。从ADC的角度出发,是什么让DS-8201它相较于T-DM1有这么好的表现?

徐菲教授:两个ADC的抗体都是曲妥珠单抗,但关键的药理特性是存在显著差异的。在连接键方面,DS-8201是相对可裂解的,而T-DM1的连接键相对来说比较牢靠的。缺乏旁观者的效应使T-DM1的抗肿瘤效应发挥在比较局限的范围内,而DS-8201有旁观者效应,对周围的一些易表达的肿瘤的组织有较好的杀伤力。另外,DS-8201携带的细胞毒药物的量(DAR)比T-DM1高,因而使它的肿瘤杀伤性会更强。第三,迭代的DXd这一特别的抑制剂,其机制也导致了多药耐药性的产生比例会相对较低,使药物能更好地发挥作用。所以,DS-8201药物设计的药理特性有先天优势,它有旁观者效应、它有更强的DAR的水平、也有更好的抗肿瘤药物的毒性,使得它的疗效非常理想。

杨犇龙教授:在DB03研究当中是如何的定义稳定的脑转移?

李俏教授:稳定脑转移是经治的近三个月脑病灶相对稳定的、初始或者说未经治脑转移,但是没有症状都是可以判定为稳定的脑转移。

杨犇龙教授:在临床实践中,会选择先放疗然后ADC治疗,还是一线TKI治疗,待TKI进展后再放疗。这样两种策略会选择哪一种?

甘露教授:当今的情况下会选择第二种。第一个原因是药物可及性,第二个原因是不可忽视放疗带来后续的不良反应。虽然现在更多做的是立体定向放疗,但也不排除有些患者小的转移灶会做全脑放疗。如果有一个药物能够让放疗靠后,这样的药物是可选的。不过前提是无症状、病灶比较少又比较小的患者,会考虑先用TKI,主要看患者的肿瘤负荷与转移来做平衡。

徐菲教授:在TKI有效控制情况下可以把这种颅脑的射线治疗尽量往后推延。虽然现在放疗方面有很多的保护技术,可以减少放射性脑损伤或者精神、记忆力方面的影响,但整体来讲对患者还是会造成一定影响。所以,在临床上当病人病灶相对比较局限时,局部的精准放疗基础上联合TKI,是比较相得益彰的策略方式。

李俏教授:我们中心现在脑转移的病人比较常用的还是立体定向,或者类似伽马刀这样的精准放疗技术,而且现在很多放疗设备也在做改进,这种情况下放疗也是很好的手段。不过关于TKI的使用,目前还是考虑到药物可及性及经济学问题。所以经过综合考量,我觉得两种策略各有优势。

杨犇龙教授:从DB01到DB03,ILD发生率在降低,如何看待这一现象?DB03研究有非常长的PFS,实际治疗中应该如何管理安全性事件?

徐菲教授:目前临床上没有遇到间质性肺炎的情况,不过有比较明显的不良胃肠道反应,尤其是延迟性恶心,对患者的生活质量造成一定困扰,这部分的患者会采用这种长效的NK1的抑制剂,可以得到比较好的控制。   

甘露教授:放射性肺炎对于乳腺癌患者来说较好鉴别,它的范围就会在胸膜下靠近胸壁这一部分,这部分病灶如果基线就有,隔一段时间吸收消散,这种情况是相对比较稳定的;如果是新发的肺炎,就要考虑间质性肺炎的可能性,用激素类的药物进行处理。不良反应会随着药物的越来越多会出现共性问题,因此需要尽早采取措施,及时止损,减轻患者出现的严重不良反应。

李俏教授:间质性肺炎的发生跟药物的累积量有关,获益时间越长的病人,累积毒性相对更高,出现间质性或者胃肠道反应等问题的风险也会越大。不过未来在真实临床实践中,不良事件的发生率应该没有临床报道中多,但是对间质性肺炎我们还是要提高警惕。

未来趋势:

HER2内卷时代后,迎来HER2外卷

杨犇龙教授:我们在HER2内卷时代之后迎来了HER2的外卷,DS-8201的研究布局从DB01研究到DB11研究,涵盖了从新辅助治疗到晚期后线,这些研究对比的很多治疗方案都是当下的标准治疗。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。其中您最期待哪个研究?是否有机会改变我们的临床实践?

甘露教授:在临床实践中,受体阳性患者到了后线,接受内分泌治疗耐药以后再做化疗,其化疗疗效也不够理想。所以,对于这些后线的患者更希望带来更多的一些闪亮的结果,不期望像HER2阳性这么耀眼,也希望可以得到非常好的结果。

徐菲教授:我比较关注新辅助治疗这方面。如果DS-8201能够在新辅助治疗阶段有更为理想的pCR率、DFS或者OS的改善,可以使相当多的患者豁免后续疾病的复发转移的风险。而对于Non-pCR人群使用DS-8201,若能把患者的转移或者复发风险压到最低,对于患者来讲是最有效的。

李俏教授:DS-8201在机制上、数据上比T-DM1更好,如果在一线用上该药物,是否能够使晚期病人整体的预后或者数据再上一个台阶?另外,对于新辅助之后Non-pCR的人群可能含有微小的克隆对初始治疗不敏感。这类人群是否能通过DB05的研究使得复发的比例进一步缩小,让更高的患者人群得到治愈?这些研究是我个人非常期待的。

总 结


对于HER2阳性乳腺癌晚期治疗而言,DS-8201是一颗非常闪耀的新星,国内上市申请已经在2022年3月21日正式获得NMPA受理。通过本期《研读第一站》的讨论,与会专家一致认可患者复发转移后需要更强有效的治疗方案,并且应该尽可能的用在前线;而对于脑转移的患者,DB03研究再一次佐证了ADC联合放疗的高效性,而这一疗效前提是患者的脑部病灶需稳定;对于不良反应的管理方面,从DB01研究到DB03研究,对间质性肺炎管理意识的提升使得在DB03研究中,没有患者因发生间质性肺炎而失去生命,这也要求临床医生我们在兼顾肿瘤治疗疗效的同时要加强对患者不良反应的管理;最后,DS-8201问世后不断地突破抗HER2治疗的”边界”,专家们表示希望在今后的国际会议上不断看到DS-8201新的成果和新的报道,从而使得抗HER2治疗能够再上一个台阶,彻底颠覆、搅局,成为所有的乳腺癌治疗当中最有效的一个亚型。




本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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