【研究进展】丁培荣、张晓实、潘志忠教授团队最新研究:B2M或JAK1/2突变的MSI-H结直肠癌同样能从免疫治疗中获益—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-04-23

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2022年3月28日,中山大学肿瘤防治中心结直肠科丁培荣教授团队在杂志Journal of Immunotherapy上在线发表了题为“B2M and JAK1/2–mutated MSI-H Colorectal Carcinomas Can Benefit From Anti-PD-1 Therapy”的研究文章。研究结果提示,传统的免疫治疗耐药相关基因B2M或JAK1/2突变并不影响MSI-H结直肠癌患者从PD-1抗体中获益。


研究背景

免疫检查点程序性细胞死亡蛋白-1(Programmed Death-1,PD-1)抗体治疗是当前最常用的肿瘤免疫治疗策略之一,在具有高度微卫星不稳定(Microsatellite Instability High,MSI-H)分子特征的多种肿瘤中表现出显著的效果。但是部分MSI-H型结直肠癌(CRC)患者无法从PD-1抗体治疗中获益。因此,深入研究MSI-H型CRC患者PD-1抗体治疗差异响应的潜在机制具有重要临床意义。

B2M基因编码β2-微球蛋白,参与构成主要组织相容性复合体I类分子(MHC-I),B2M突变会导致CD8+T淋巴细胞识别肿瘤抗原障碍;JAK1/2基因编码的蛋白参与构成IFNγ受体,JAK1和JAK2的失活会破坏干扰素γ诱导抗肿瘤作用的能力。因此理论上而言,B2M或JAK1/2基因突变会影响PD-1抗体治疗效果。多项研究在黑色素瘤和肺癌中观察到类似现象。 抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。2016年UCLA的Antoni R.教授团队研究发现,4例接受抗PD-1治疗并出现耐药的晚期黑色素瘤患者中,2例存在JAK1和JAK2基因的功能缺失,另1例则存在B2M基因突变;2018年MSKCC一项针对240例接受抗PD-1治疗肺癌患者的研究发现,2例存在JAK1、JAK2基因突变的患者中1人出现了早期耐药。然而,这些研究纳入的病例数量有限,因此尚缺乏有力的临床证据证明B2M、JAK1/2突变会导致PD-1抗体治疗耐药。

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研究结论

丁教授团队首先对本中心接受PD-1抗体治疗的35例MSI-H CRC患者进行分析,结果发现存在B2M突变的患者与B2M野生型患者相比,PD-1抗体治疗效果没有差异(p=0.53);存在JAK1/2突变的患者甚至疗效更佳(p=0.032)。研究者进一步对MSKCC一项纳入1661例多种肿瘤(其中CRC 110例)的测序数据分析后发现,存在B2M或者JAK1/2突变与基因野生型的患者相比,对PD-1抗体治疗的效果没有显著差异;并且在B2M或JAK1/2突变患者中观察到更高的肿瘤突变负荷(TMB),提示存在B2M或JAK1/2突变的MSI-H型CRC患者同样是PD-1抗体治疗潜在的获益人群。

针对这一现象,丁教授团队提出如下推测:当B2M与JAK1/2发生缺失突变,CD8+T淋巴细胞抗原识别功能障碍,其余免疫细胞(CD4+T淋巴细胞、B淋巴细胞和NK细胞等)可能会继续发挥杀伤肿瘤细胞的作用。 抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。因此,当MSI-H型CRC患者基因检测发现存在B2M或者JAK1/2突变时,不代表对PD-1抗体治疗一定耐药。该研究对MSI-H结直肠癌患者免疫治疗的临床实践具有重要指导意义。

丁培荣教授是论文最后通讯作者,中山大学肿瘤防治中心结直肠科潘志忠教授、生物治疗科张晓实教授是共同通讯作者。结直肠科张陈智医生是论文第一作者,生物治疗科李丹丹教授,结直肠科肖斌毅医生为共同第一作者。该项研究受到国家自然科学基金面上项目、广东省区域联合青年基金项目等资助。




本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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