免疫检查点程序性细胞死亡蛋白-1（Programmed Death-1，PD-1）抗体治疗是当前最常用的肿瘤免疫治疗策略之一，在具有高度微卫星不稳定（Microsatellite Instability High，MSI-H）分子特征的多种肿瘤中表现出显著的效果。但是部分MSI-H型结直肠癌（CRC）患者无法从PD-1抗体治疗中获益。因此，深入研究MSI-H型CRC患者PD-1抗体治疗差异响应的潜在机制具有重要临床意义。

B2M基因编码β2-微球蛋白，参与构成主要组织相容性复合体I类分子（MHC-I），B2M突变会导致CD8+T淋巴细胞识别肿瘤抗原障碍；JAK1/2基因编码的蛋白参与构成IFNγ受体，JAK1和JAK2的失活会破坏干扰素γ诱导抗肿瘤作用的能力。因此理论上而言，B2M或JAK1/2基因突变会影响PD-1抗体治疗效果。多项研究在黑色素瘤和肺癌中观察到类似现象。 抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。2016年UCLA的Antoni R.教授团队研究发现，4例接受抗PD-1治疗并出现耐药的晚期黑色素瘤患者中，2例存在JAK1和JAK2基因的功能缺失，另1例则存在B2M基因突变；2018年MSKCC一项针对240例接受抗PD-1治疗肺癌患者的研究发现，2例存在JAK1、JAK2基因突变的患者中1人出现了早期耐药。然而，这些研究纳入的病例数量有限，因此尚缺乏有力的临床证据证明B2M、JAK1/2突变会导致PD-1抗体治疗耐药。

研究结论

丁教授团队首先对本中心接受PD-1抗体治疗的35例MSI-H CRC患者进行分析，结果发现存在B2M突变的患者与B2M野生型患者相比，PD-1抗体治疗效果没有差异（p=0.53）；存在JAK1/2突变的患者甚至疗效更佳（p=0.032）。研究者进一步对MSKCC一项纳入1661例多种肿瘤（其中CRC 110例）的测序数据分析后发现，存在B2M或者JAK1/2突变与基因野生型的患者相比，对PD-1抗体治疗的效果没有显著差异；并且在B2M或JAK1/2突变患者中观察到更高的肿瘤突变负荷（TMB），提示存在B2M或JAK1/2突变的MSI-H型CRC患者同样是PD-1抗体治疗潜在的获益人群。

针对这一现象，丁教授团队提出如下推测：当B2M与JAK1/2发生缺失突变，CD8+T淋巴细胞抗原识别功能障碍，其余免疫细胞（CD4+T淋巴细胞、B淋巴细胞和NK细胞等）可能会继续发挥杀伤肿瘤细胞的作用。 抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。因此，当MSI-H型CRC患者基因检测发现存在B2M或者JAK1/2突变时，不代表对PD-1抗体治疗一定耐药。该研究对MSI-H结直肠癌患者免疫治疗的临床实践具有重要指导意义。

丁培荣教授是论文最后通讯作者，中山大学肿瘤防治中心结直肠科潘志忠教授、生物治疗科张晓实教授是共同通讯作者。结直肠科张陈智医生是论文第一作者，生物治疗科李丹丹教授，结直肠科肖斌毅医生为共同第一作者。该项研究受到国家自然科学基金面上项目、广东省区域联合青年基金项目等资助。

本文转自肿瘤资讯（由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享）

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