扶正祛邪方——预防肺癌术后复发转移获得高水平证据—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-04-28

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她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家-康爱管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

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肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一。对于早期肺腺癌术后,复发和转移仍是影响患者生存的最重要因素,然而早期肺癌术后辅助治疗的使用仍然存在争议,寻找有效的策略延长肺腺癌患者的无病生存期成为临床的迫切需求。

上海中医药大学附属市中医医院肿瘤临床医学中心在学术带头人李雁教授和中心主任田建辉教授带领下,系统开展肺癌转移的中医药防控研究。构建了“正虚伏毒”癌症转移亚临床理论,并开展临床与基础研究进一步证实。田建辉教授作为“正虚伏毒”学说的创始人,从中医角度阐释了肺癌复发转移的核心病机。本文介绍了李雁教授基于“扶正气、祛邪毒”的中医抗肿瘤治疗理念,创制扶正祛邪(FZQX)方剂应用于肺癌的临床研究成果。

李雁教授研究团队与同济大学附属上海市肺科医院胸外科蒋雷教授团队、中西医结合科团队合作开展的一项双中心、前瞻性队列研究进一步证实了FZQX方剂对早期肺腺癌术后复发转移的预防效果,并阐明了FZQX方剂通过调控骨髓来源的抑制性细胞(MDSCs)抑制肺腺癌进展的分子机制。研究成果发表于在细胞生物学领域影响力较大的Oxidative Medicine and Cellular Longevity(IF:6.543)上。【肿瘤资讯】邀您深入浅出,一同欣赏!

研究设计

研究招募了465例早期肺腺癌手术切除的患者,其中上海市中医院224例患者接受FZQX方剂治疗和定期临床随访(治疗组),上海肺科医院241例患者仅接受定期随访(对照组)。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。研究还招募了110位健康志愿者作为健康对照组。FZQX方剂组成见表1。研究旨在评估FZQX方剂预防早期肺腺癌术后复发转移的临床效果,并探索其潜在机制。

表1:FZQX方剂组成

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FZQX方剂可改善早期肺腺癌术后的生活质量、3年DFS和免疫功能



改善生活质量

从生活质量问卷(EORTC QLQ-LC43)来看(表2),所有患者在治疗或单独随访6个月后生活质量均获得不同程度的改善,其中经FZQX方剂干预的患者在功能区域、特定症状、一般健康方面表现出更好的改善。

表2:EORTC QLQ-LC43量表

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从卡诺夫斯基评分(KPS)评分来看(表3、4),经FZQX方剂干预后,治疗组患者的KPS评分(87.14 vs. 83.11)和改善率(58.5% vs. 41.5%)均显著高于对照组。

改善率定义为KPS评分增加>10的患者比例,恶化定义为KPS评分减少>10。

表3:KPS评分

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表4:生活质量改善

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延缓复发转移

治疗组共有7例患者(3.1%)出现复发,而对照组为17例患者(7.1%)。经FZQX方剂干预的治疗组1年、2年和3年无病生存期(DFS)发生率均高于对照组(表5),说明FZQX方剂可以显著降低术后3年复发率,延长DFS。

表5:无病生存期(DFS)

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正向调控免疫功能

从外周血免疫指标来看(表6),经FZQX方剂干预的治疗组负向免疫指标(CD8+T、MDSCs、Treg)显著降低,而正向免疫指标(CD4+T/CD8+T)升高,且免疫功能水平较对照组更接近健康志愿者组。这为FZQX方剂在调控早期肺腺癌术后患者免疫功能中的作用提供了有力支持。

表6:T细胞亚群、MDSCs和Treg

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小结:上述临床结果证实,FZQX方剂不仅能有效改善早期肺腺癌患者术后的生活质量,而且能提高长期生存率,这可能与肿瘤患者体内相关免疫细胞比例的调节有关。


FZQX方剂抗肿瘤潜在免疫机制探索

基于FZQX方剂对免疫功能的正向调节作用,研究随后通过一系列体内外实验验证其抑瘤作用,并阐明其潜在作用机制。



FZQX方剂可体内抑制肿瘤生长

我们在初步临床研究中发现FZQX方剂降低了肺腺癌患者外周血中MDSCs水平,通过在C57BL/6小鼠中皮下注射Lewis肺癌细胞(LLC)建立肿瘤异种移植模型,并采用吉西他滨建立MDSC清除异种移植模型:生理盐水组(NS)、FZQX方剂处方组(FZQX)、吉西他滨组(GEM)、FZQX方剂+吉西他滨组(G+F)。

研究观察到三个干预组的肿瘤体积和体重均显著缩小。与GEM组相比,FZQX组和G+F组小鼠的无瘤重量更高(表7),这表明FZQX方剂可以有效抑制肿瘤生长,且副作用较小。

表7:各组对小鼠异种移植瘤的抑制作用

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采用Western blot和免疫荧光检测与MDSCs免疫抑制功能和肿瘤进展相关的蛋白表达水平发现(图1),与对照组相比,三个干预组的MMP9、PTGER2、IL-1β、p-STAT3、Bcl-2和pNF-κB蛋白的表达水平均显著降低。


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图1:Western blot光密度分析和免疫荧光图像信号强度的量化


小结:通过MDSC清除异种移植模型,证实了FZQX方剂在体内能有效抑制肿瘤生长,副作用较小,且疗效与MDSC清除模型相似,故而推测MDSCs可能参与了FZQX方剂干预肺癌进展的生物学过程。



MDSCs的关键抑制作用

MDSCs的免疫抑制功能涉及多种潜在机制,主要免疫抑制功能与Arg-1和ROS高表达相关。为进一步探讨MDSCs在肿瘤免疫微环境中的作用,我们检测了免疫细胞在脾脏和肿瘤组织中的浸润情况。流式细胞术结果显示(图2),三个干预组的小鼠肿瘤和脾脏组织中MDSCs和Treg的浸润减少,组间无显著差异。

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图2:各组肿瘤和脾脏组织中MDSCs、Treg和NK细胞表达水平


与对照组和GEM组相比,FZQX组和G+F组均能促进脾脏组织NKG2D受体的表达。RT-qPCR和ELISA结果显示(图3),三个干预组的肿瘤组织中Arg-1和iNOS mRNA的表达均显著下调,且血清IL-1β浓度均显著下降;仅G+F组的血清CCL4浓度显著下降。


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图3:Arg-1和iNOS mRNA表达水平及IL-1β、CCL4浓度


小结:上述结果证实MDSCs是FZQX方剂预防肺癌复发和转移的关键细胞群之一。



FZQX方剂调控MDSCs抑制LLC/A549的增殖、迁移和侵袭

流式细胞术分析显示(图4),FZQX方剂以剂量依赖性方式显著降低了MDSCs水平,且随着FZQX方剂浓度的增加,MDSCs活化相关基因(Arg-1、iNOS、NO)的mRNA水平显著下降。


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图4:不同药物浓度梯度中MDSCs的频率和MDSCs活化相关基因的mRNA表达水平


考虑到肿瘤微环境中MDSCs在促进肿瘤免疫逃逸方面发挥着关键作用,通过建立MDSCs和LLC/A549的体外共培养体系来模拟肺癌的免疫微环境。集落形成实验(检测LLC/A549细胞增殖)、伤口愈合试验(检测LLC/A549细胞迁移)和Transwell侵袭试验(检测LLC/A549细胞侵袭)的结果表明,MDSCs-CM组可显著促进LLC/A549细胞的增殖、迁移和侵袭;而FZQX-CM组的细胞增殖、迁移和侵袭活性明显受到抑制,与FZQX组有明显差异。

小结:上述功能实验表明,FZQX方剂可通过调控MDSCs的数量和功能,抑制LLC/A549的增殖、迁移和侵袭。



FZQX方剂通过抑制MDSCs中IL-1β/NF-κB信号通路以抑制肺癌进展

进一步利用MDSCs相关信号通路的激活剂和抑制剂来探索FZQX方剂调控MDSCs干预肺癌进展的潜在分子机制。

体外实验发现(图5),IL-1β激活剂可促进IL-1β/NF-κB信号通路中的关键蛋白被磷酸化,并显著上调肿瘤增殖和迁移相关蛋白表达;而FZQX组PCNA、Bcl-2、VEGFR和MMP9蛋白的表达水平均显著低于IL-1β组。表明IL-1β在MDSCs介导的肺癌细胞增殖、迁移和转移中起关键作用。此外,FZQX组和IL-1受体拮抗剂(IL-1RA)组之间的蛋白表达无显著差异,这表明FZQX方剂的抑制作用与IL-1RA基本相当。


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图5:IL-1β/NF-κB信号通路中与肿瘤增殖、迁移和侵袭相关的关键蛋白(VEGFR、MMP9、PCNA)以及参与信号通路的关键蛋白(Bcl2、IL-1β、NF-κB、STAT3)表达水平


体内实验发现(图6),NF-κB抑制剂可抑制IL-1β/NF-κB信号通路,并显著下调肿瘤进展相关蛋白(MMP9、PCNA、IL-1β)和MDSCs增殖和活化相关蛋白(COX2、PDL1)的表达水平。NF-κB抑制剂组和NF-κB抑制剂+F组之间的蛋白表达水平无明显差异。


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图6:IL-1β/NF-κB信号通路中肿瘤进展相关蛋白和MDSCs相关关键蛋白的表达水平


小结:体内外实验揭示,抑制IL-1β/NF-κB信号通路是FZQX方剂通过调控MDSCs预防肺癌进展的重要机制之一。

综上所述,临床研究证实FZQX方剂可以有效提高早期肺腺癌患者术后3年的无病生存期和生活质量,同时外周血正向免疫指标升高、负向免疫指标降低。一系列体内外实验证实了靶向MDSCs是FZQX方剂发挥抑制肺腺癌进展作用的关键步骤,而IL-1β/NF-κB信号通路是FZQX方剂调控MDSCs预防肺腺癌复发和转移的关键途径之一。


点评

得益于近年来中医学与肿瘤学、免疫学的交叉研究快速进展,中医药防治恶性肿瘤的确切疗效和科学基础也日益得到广泛的认可。上海中医药大学附属上海市中医医院肿瘤临床医学中心李雁教授研究团队在国医大师刘嘉湘“扶正治癌”学术思想指导下,经多年临床经验积淀及潜心学术探索,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。近期在中医药防治肺癌方面取得重要研究成果:研究结果表明,经扶正祛邪方剂干预的治疗组患者1年、2年、3年无病生存率高于单纯随访的对照组患者,且治疗组患者的生活质量显著提高。研究还证实了通过靶向MDSCs,调控肿瘤免疫微环境是扶正祛邪方剂阻抑肺癌复发转移的重要环节,而IL-1β/ NF-κB信号通路是扶正祛邪方剂发挥调控作用的关键途径。

这篇扶正祛邪法预防早期肺腺癌术后复发转移的临床应用和潜在机制探索高分文章,其典型的研究思路值得广大中医领域同道借鉴!


《Oxidative Medicine and Cellular Longevity》为氧化医学相关的国际高水平专业期刊,内容涉及老化、肿瘤、免疫等多项研究主题。此次研究成果的发表,说明传统中药复方获得了国际认可的循证医学证据,并从调控肿瘤免疫微环境的角度揭示了扶正祛邪方干预肺癌术后复发转移的潜在机制,确立了“扶正”和“祛邪”二者并重在肺癌防治中的重要地位,丰富了“扶正治癌”的学术思想内涵,促进了中医药防治恶性肿瘤的国际化传播。本研究获得国家自然科学基金面上项目(81673947,81973795),上海市进一步加快中医药事业发展三年行动计划(2018-2020)项目(ZY(2018-2020)CCCX-4001-01)等资助。


期待更多的“中医西解”学术成果,弘扬我中医魅力!




本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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