从佩米替尼开始:中国胆管癌进入精准治疗时代—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-05-02

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胆管癌(Cholangiocarcinoma,CCA)约占所有消化系统恶性肿瘤的3%,但放化疗效果不理想,致死率高,且发病率呈上升趋势[1]。胆管癌依据解剖学分为肝内胆管癌(iCCA)、肝门周围部胆管癌(pCCA)和远端胆管癌(dCCA),而病理学上,绝大多数胆管癌都是腺癌,因此长期以来,胆管癌被认为是一种肿瘤进行研究和治疗。

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陈骏
教授

医学博士,主任医师,硕士生导师

南京大学医学院附属鼓楼医院病理科副主任

CSCO肝癌委员会和胆道肿瘤委员会委员

中华医学会消化病学分会消化病理学组委员

中华医学会病理学分会骨和软组织学组委员

中国抗癌协会肿瘤病理分会肝脏疾病学组委员

江苏省抗癌协会肿瘤病理分会常务委员

江苏省医师协会胰腺病分会常务委员

江苏省医学会胰腺病分会委员

江苏省医学会肝脏病分会委员

担任BMC Gastro等杂志审稿人

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图片来源:Banales JM, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020;17:557-588

近年来,基于二代测序的基因组学揭示了胆管癌遗传学变异的一些规律。2015年,学者分析260例胆道肿瘤发现,除了一些基因变异(如TP53、BRCA1/2、PIK3CA)在胆系癌中均发生外,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。另有一些基因异常存在位置性差异如FGFR2融合、IDH1/2突变等几乎均发生于肝内胆管癌,PRKACA、ELF3等基因突变更常见于肝外胆管癌,而与胆囊癌相关的则是EGFR、ERBB3、PTEN等基因变异[2]。此外,对1104例胆管癌肿瘤标本的基因组学研究显示,胆管癌最常见基因变异(发生率>10%,频率由高到低)为TP53、CDKN2A/2B、KRAS、ARID1A、SMAD4、BAP1、IDH1/2、PBRM和FGFR2。该研究提示在约43%的胆管癌患者肿瘤样本中,发现了潜在可靶向的基因变异,预示了精准医学在晚期胆管癌诊疗中的广阔前景[3]。

鉴于胆管癌的分子分型研究,胆管癌靶向治疗已曙光初现:2020年公布的ClarlDHy研究结果显示,艾伏尼布治疗伴IDH突变胆管癌患者的疾病控制率(DCR)为53%,中位无进展生存期(mPFS)为2.7个月。2021年公布的ROAR研究结果显示,BRAF抑制剂联合MEK抑制剂治疗BRAF V600E突变的经治晚期胆管癌患者客观缓解率(ORR)为51%,mPFS为9.1个月[4]。FGFR2融合/重排是肝内胆管癌中常见的分子突变,10%~15%的肝内胆管癌患者携带FGFR2融合/重排[5],令人振奋的是,2020年在《柳叶刀·肿瘤》上发表的FIGHT-202研究显示,佩米替尼二线治疗FGFR2融合或重排晚期胆管癌患者的ORR为35.5%,mOS为21.1个月,较传统的二线化疗方案,显著延长总生存3倍;后续生存分析显示对佩米替尼应答的患者mOS突破2年生存极限,达30.1个月[6]。

随着上述临床试验结果推进,以及二代测序平台的应用,临床医生们也在优化胆管癌靶向治疗药物选择模式,例如北京协和医院赵海涛教授团队基于803例中国胆道癌症患者的基因组图谱分析,定义了19个基因作为潜在治疗靶点(PATs),对其中46例难治性胆道癌症患者进行了个性化的靶向药物的优选治疗,结果显示客观缓解率(ORR)为26.1%;无进展生存期(PFS)的中位数为5.0个月,56.8%患者获得了PFS上的受益[7]。

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图片来源:Ian M. Silverman,et al. ASCO 2019. Poster 185

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图片来源:NCCN guidelines of biliary tract cancer,2022 ver1.0

鉴于上述工作,国内、外胆管癌诊疗指南对于胆管癌的治疗策略相应更新。《NCCN胆道恶性肿瘤指南》(2022 ver1.0)中,对于MSI-H或dMMR晚期胆管癌患者推荐免疫治疗。二线治疗中,对于伴有FGFR2融合/重排的晚期胆管癌患者,推荐使用佩米替尼为代表的FGFR抑制剂治疗;对于伴有IDH1/2突变晚期胆管癌患者,推荐使用艾伏尼布[8]。

2021版的《CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南》在分子病理部分明确指出:对于肝内胆管癌患者肿瘤样本,推荐进行FISH和一代测序等检测,明确患者肿瘤样本中FGFR2融合/重排、IDH1/2突变等基因异常状态,有利于临床治疗策略的选择[9]。

2020版的《肝胆肿瘤分子诊断临床应用专家共识》,总结了近年来较为明确的肝胆肿瘤基因与蛋白层面的分子标志物,同时这些标志物在血清学、病理学、二代测序等平台的实验室检测的标准、结果判读、报告内容及全过程质量管理等方面,提出了规范化的建议和推荐;建议临床中可结合实际情况对恶性胆道肿瘤患者进行FGFR、ERBB2、BRAF、IDH、HRD、PI3K/mTOR、FGF19等基因检测,有利于探索个体化靶向治疗的新方案[10]。

目前,胆管癌的靶向治疗逐渐在中国落地,鉴于超过40%的胆管癌患者可能从靶向治疗中获益,有必要对胆管癌患者积极开展分子病理检测,然而有些检测平台和技术尚待探索或完善。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。例如,胆管癌常见的IDH突变和FGFR2融合尚无法通过免疫组化进行检测和指导治疗,IDH1/2突变为热点突变,一代测序即可满足检测需求,而对于FGFR2融合可以使用FISH和二代测序(NGS)的方法。FISH检查常使用的FGFR2断裂探针,检测肿瘤细胞DNA水平是否发生重排或融合,具有简便易行、成本低、特异性高的优点,缺点是不能明确融合伴侣基因和融合位点,不能明确基因突变状况。二代测序(NGS)可以从DNA和RNA层面进行测序,能明确伴侣基因和融合位点,并全面检测FGFR2基因拷贝数变化和突变情况;缺点是成本较高,出具报告时间较长,临床和病理医生可根据患者实际情况进行选择。文献报道FGFR2融合和IDH1/2突变绝大多数见于肝内胆管癌,肿瘤巨检分型多为肿块型,病理学亚型以小胆管亚型的发生率更高,也值得病理和临床医师关注,检测时可优先。




本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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