“阴”霾散尽:PRIME研究尼拉帕利为新诊断卵巢癌“双阴”患者带来生存希望—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-05-09

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晚期新诊断BRCA-/HRD-卵巢癌患者,俗称“双阴”患者,接受含铂化疗预后最差。如化疗后不进行维持治疗,中位PFS仅5个月左右1。刚刚结束的2022 SGO大会上,作为LBA公布的PRIME研究结果令人振奋,尼拉帕利单药维持将“双阴”人群的中位PFS延长至14个月,彻底改写了“双阴”人群的治疗结局。

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冯炜炜   教 授
主任医师、博士生导师

上海交通大学医学院附属瑞金医院妇产科主任,学术带头人
中国医师协会妇产科医师分会肿瘤专业委员会委员
上海市医学会妇科肿瘤学专科分会第三届委员会委员
中国妇幼保健协会妇科智能(AI)医学专业委员会委员

前PRIME时代的阴云

最近随着新冠疫情的持续,大家最期待的恐怕就是报告上的“阴”了。然而,对肿瘤患者而言,很多时候则是谈“阴”色变。原因很简单,许多生物标志物阴性的患者往往预后不佳。对于新诊断的卵巢癌患者来说,最重要的两个生物标志物就是BRCA和HRD*。对于BRCA+或HRD+患者来说,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。是铂类化疗还是PARP抑制剂维持治疗,获益均十分显著。而对于BRCA/HRD “双阴”患者来说,单纯化疗预后欠佳,相当一部分患者会在6个月内复发,铂耐药复发后治疗手段十分有限。对于“双阴”患者的PARP抑制剂维持治疗,尽管PRIMA研究已取得阳性结果,mPFS 8.1m VS 5.4m,HR: 0.68 (95% CI, 0.49–0.94)。但在临床实践中,很多医生仍对给予“双阴”患者以尼拉帕利维持治疗顾虑重重,在PFS延长不足3个月的情况下,如何在PFS获益、生活质量、经济毒性等多因素间权衡,是临床医生最大的难题。

*HRD: 同源重组修复缺陷,homologous recombination deficiency

SGO:中国之光照亮前路

幸运的是,在3月底结束的SGO大会上,来自中国的PRIME研究,重构了“双阴”患者的PARP抑制剂维持治疗格局。

PRIME研究由吴令英教授领衔,是PARP抑制剂维持治疗领域内,国内首个在新诊断的卵巢癌患者中开展的大型RCT研究3。

1.入组患者更贴近临床治疗

对于新诊断卵巢癌患者,手术是治疗的基石,因此研究中患者的手术情况值得关注。在PRIMA研究中,排除了III期PDS术后达到R0的患者,新辅助化疗患者的比例是66.1%,并且允许未接受手术的患者入组——最终有16例患者未接受过任何减瘤手术,因此纳入的患者均是复发风险最高的患者。而在PRIME研究中,所有患者均接受了手术治疗,尼拉帕利组接受满意减瘤术(R0/R1)患者占75.7%,且接受新辅助化疗的患者比例也更接近临床真实情况(占47.5%)。

2 “双阴”患者人群获益显著

在PRIME研究中,“双阴”患者接受尼拉帕利维持治疗的中位PFS达到了14个月,相比安慰剂组的中位PFS 5.5个月,降低了59%的疾病进展风险。尼拉帕利维持的获益不仅仅体现在无进展生存期翻两番,更帮助部分患者从铂耐药复发转为完全铂敏感复发,后续治疗选择也发生改变,颠覆了新诊断“双阴”患者的治疗格局。这一结果为“双阴”患者选择尼拉帕利维持治疗再添信心。

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图1 PRIME研究HRD阴性人群PFS数据

3.个性化起始剂量助力不良反应管理,提高患者长期依从性

对于PARP抑制剂维持,治疗期间出现的不良事件(Treatment Emergent Adverse Event,TEAE)需要我们重点关注。

相比PRIMA,PRIME研究采用个性化起始剂量,大大降低了尼拉帕利组不良反应的发生率。如表1所示,在3级及以上TEAEs发生率、剂量下调比例及治疗终止比例方面,PRIME均有大幅度改善。

对患者而言,采用个性化起始剂量后,更低的不良反应率、减量率、终止率保证了“双阴”患者的生活质量,结合尼拉帕利每天一次口服、无需忌口的便利性,患者依从性更高。有利于患者长期接受维持治疗,长期获益。

表1 PRIME及PRIMA研究TEAEs对比

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为何尼拉帕利在”双阴“人群中获益显著

PARP抑制剂杀伤肿瘤细胞,有两条路径4。第一条是大家熟悉的合成致死。通过抑制PARP酶的活性,可阻断DNA单链损伤(Single-Strand Break,SSB)修复,未被修复的SSB会转变成双链断裂(Double-Strand Break,DSB)。HRD+肿瘤细胞因同源重组通路缺陷,无法修复双链断裂,导致DNA损伤大量积累,达到了合成致死肿瘤细胞的目的。

在“双阴”人群中,缺少HRD的“友军”支援,PARP抑制剂发挥作用需要依赖另一条途径:PARP捕获。PARP抑制剂通过与PARP酶更牢固地结合,捕获PARP酶-DNA的复合物,导致PARP酶无法从DNA链上解离,造成复制叉垮塌,诱导细胞凋亡5。

理论上,所有PARP抑制剂都能通过PARP捕获在“双阴”患者中发挥作用。但不同PARP抑制剂的PARP捕获能力强弱不一,而尼拉帕利的捕获能力最强6。

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图2 不同PARP抑制剂PARP捕获能力对比

此外,从临床前研究来看,相比在BRCA突变细胞系中,通过合成致死达到抑癌效果,在BRCA/HRD阴性细胞系中,通过PARP捕获达到相同的抑制效果,需要更高的药物浓度7,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。尼拉帕利在生物利用度(药物进入人体循环的药量比例)、水溶性、表观分布容积(体内药量与血药浓度之比值)等药代动力学参数方面都十分优秀,在同等血药浓度下,可以保证肿瘤组织内有更高的药物浓度。

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图3 BRCA1mut(合成致死)与BRCA1wt(PARP捕获)所需药物浓度对比

表2 不同PARP抑制剂生物利用度与组织分布数据对比

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以上因素可能是尼拉帕利成为双阴患者获益PARP抑制剂的原因,更多的机制仍有待研究者进一步探索。

后PRIME时代的寄语:云开雨霁,PARP抑制剂全人群维持时代正在到来:

看完PRIME研究的数据,我们不难发现,在接受肿瘤减灭术及含铂化疗后,“双阴”患者的PARP抑制剂维持治疗的疗效让人欣喜,副作用可控。更让人欣慰的是,随着今年尼拉帕利一线全人群纳入医保,并大幅降价,患者的经济负担大为减轻,扫除了“双阴”患者维持治疗的最后一个障碍。卵巢癌患者PARP抑制剂全面维持时代在这个春天已然到来。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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