Cancer Discovery|“中国原研”靶向EGFR 20号外显子插入突变新药·舒沃替尼研究结果重磅发布—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-05-13

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近几年迪哲医药自主研发的“I类新药”舒沃替尼(Sunvozertinib)凭借优秀的研究数据,先后以壁报和口头报告的形式在多个国际学术会议上发表(2019AACR、2021ASCO、2021WCLC)。近日,肺癌领域首个且唯一*获得中美双“突破性疗法认定”的中国原研创新药--舒沃替尼WU-KONG1和WU-KONG2研究荣登国际顶级期刊Cancer Discovery(影响因子:39.397)。

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【肿瘤资讯】邀请到该研究主要研究者——北京协和医院呼吸与危重症医学科王孟昭教授对全文进行精彩解读,与君共享。


               
王孟昭

北京协和医院呼吸内科主任、主任医师、博士生导师

毕业于中国协和医科大学,多年从事肺癌的多学科综合治疗
北京肿瘤防治研究会副会长
中国医药教育协会胸部肿瘤专委会副主委
中华医学会呼吸分会肺癌学组副组长
中国医师协会肿瘤分会副主委
中国抗癌协会化疗专委会委员
Asia Pacific Journal of Clinical Oncology Chief Editor

中华结核和呼吸杂志编委
中国肺癌杂志编委

国际呼吸杂志编委、国际肿瘤杂志编委

值得更多关注的EGFR 20号外显子插入突变

EGFR 20号外显子插入突变是EGFR非经典突变中最常见的类型,发生率约为EGFR基因突变的4%-12%[1]。由于中国非小细胞肺癌患者基数庞大,EGFR 20号外显子插入突变人群的数量不容忽视。

作为EGFR罕见突变中最常见的亚型,EGFR 20号外显子插入突变异质性强,有研究表明中国EGFR 20号外显子插入突变亚型多达85种。多项研究表明大部分EGFR 20号外显子插入突变的晚期NSCLC患者对传统1-3代EGFR TKI药物不敏感[1] ,中位生存期仅16.2个月,5年生存率不足10%[2]。

从这个角度来看,舒沃替尼最新发表的全球多中心临床研究结果或可为EGFR 20号外显子插入突变靶向治疗开辟一条新道路。

舒沃替尼·独特结构,选择性高,半衰期长

EGFR 20号外显子插入突变与野生型EGFR有类似的结合模式和表观亲和力,因此EGFR 20号外显子插入突变对传统的1-3代EGFR TKI不敏感。根据已知EGFR 20号外显子插入突变的空间结构,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。研究者以5-氨基嘧啶为母环,在C-4位使用更灵活的苯胺基结构,从而使得舒沃替尼分子结构变得可弯折,得以占据EGFR的ATP结合口袋,产生对EGFR 20号外显子插入突变的高亲和力与选择性,同时维持对野生型EGFR的高选择性,保留对包括T790M在内EGFR敏感突变的有效活性。

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图1:舒沃替尼与EGFR受体的结合:(i) 氨基嘧啶与Met796残基的双铰链相互作用; (ii) 丙烯酰胺基团与Cys797残基通过不可逆共价键结合; (iii) 2-羟基丙烷-2-基占据C螺旋部位的空间; (iv) 二甲氨基四氢吡咯与溶剂通道端的极性相互作用。绿色: 碳原子; 紫色: 氮原子; 红色: 氧原子; 深绿色: 氯原子; 浅蓝色: 氟原子。蛋白表面的颜色代表ATP结合袋,并仅供参考示意

临床前研究表明,舒沃替尼对EGFR 20号外显子插入突变的选择性高,且对多种突变亚型均表现出良好的靶向性和抗肿瘤活性,使得舒沃替尼在临床上有望获得更高的安全窗,降低因抑制野生型EGFR导致的腹泻、甲沟炎等不良事件的发生率和严重程度。

除此之外,舒沃替尼具备良好的药代动力学特征:人体半衰期长达50个小时,PK曲线平缓,因此连续用药达到稳态时药物峰值浓度和谷底浓度差距小。上述PK特征有利于对靶点的持续抑制,且降低由于药物峰值浓度过高带来的不良事件发生的可能性。

舒沃替尼WU-KONG1和WU-KONG2研究详细解读

此次被国际顶级期刊Cancer Discovery(影响因子:39.397)刊登的数据来自于全球多中心开展的WU-KONG1(NCT03974022)part A研究和在中国多中心开展的WU-KONG2(CTR20192097)研究两部分。共入组102例系统治疗失败的EGFR突变或HER2突变型局部晚期或转移性NSCLC患者,舒沃替尼单药口服治疗(剂量:50 mg - 400 mg/次/日)(基线特征如表1),旨在评估舒沃替尼单药治疗EGFR突变或HER2突变型局部晚期或转移性NSCLC患者的安全性、并探索其药代动力学特点和抗肿瘤活性。

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表1 舒沃替尼研究基线特征



客观缓解率高达48.4%,基线脑转移患者同样获益

疗效分析集纳入了56例携带EGFR 20号外显子插入突变的患者,研究结果提示舒沃替尼在治疗剂量 ≥100mg/次/日,显示出对各种EGFR 20号外显子插入突变亚型的患者有效,对基线脑转移患者亦表现出良好的抗肿瘤活性(如图2A)。特别值得关注的是,在Ⅱ期研究推荐剂量300mg剂量组,基线脑转移患者占比49%,最佳ORR高达48.4%,DCR达90.3%。

至数据截止日,中位无疾病进展生存期(mPFS)、中位生存期(mOS)均尚未达到,不同剂量组共23位达到肿瘤缓解的患者,仍有15位患者仍在持续缓解中(如图2B),研究还在随访中。

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图2 舒沃替尼在多线治疗后复发或无效的EGFR exon20ins突变的晚期NSCLC中的临床疗效



整体安全性良好,无特殊不良反应,口服方便,依从性好       

整体而言,不良反应谱与传统EGFR TKI类似,无特殊不良反应。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。因药物相关的TEAEs(治疗期间出现的严重不良事件)导致永久停药和减剂量的比例较低,与同类产品相比,舒沃替尼具有更好的安全性。

除此之外,舒沃替尼作为口服制剂,无需预处理,也无需根据体重调整剂量,临床应用较为方便,患者依从性好。

舒沃替尼多项关键性临床研究正在进行,结果值得期待

目前,舒沃替尼已有多项关键性临床研究正在进行,包括在全球多个国家和地区进行的Ⅱ期多中心注册研究WU-KONG1(NCT03974022)part B研究和在中国进行的Ⅱ期多中心注册研究WU-KONG6研究(CTR20211009),进一步评估舒沃替尼在EGFR 20号外显子插入突变的晚期非小细胞肺癌患者的疗效。

此外,在WU-KONG1和WU-KONG2研究的汇总分析中也初步观察到舒沃替尼对于EGFR敏感突变、EGFR T790M突变和EGFR罕见突变的抗肿瘤活性,药物发展前景值得期待。

舒沃替尼·肺癌领域首个且唯一*获得中、美双“突破性疗法认定”的国创新药,未来可期

舒沃替尼作为迪哲医药自主研发的新药,因优秀的研究数据,多次先后以壁报和口头报告的形式在国际学术会议上发表(2019AACR、2021ASCO、2021WCLC)。

2022年1月27日,鉴于舒沃替尼在EGRF 20号外显子插入突变的晚期NSCLC领域具有潜在更优的疗效与安全性,美国FDA在已有同类产品获批的前提下,仍授予舒沃替尼“突破性疗法认定(简称BTD)”,足见美国FDA对其期待与厚望。这也是迄今为止,肺癌领域首个且唯一*获得中、美双“突破性疗法认定”的国创新药。

相信伴随着舒沃替尼更多研究结果的公布,EGFR 20号外显子插入突变型晚期NSCLC的治疗格局与患者预后必将得到极大的改善,未来可期。




本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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