董晓荣、邬麟专访|述阿美替尼APOLLO研究解读与亮点,话临床实践未来与患者经济压力!—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-05-13

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全球第二个、中国首个原研三代EGFR TKI阿美替尼的二线APOLLO研究全文于2022年3月正式刊登于Journal of Thoracic Oncology(JTO)杂志,并受到了国内和国际专家的高度关注与认可!

2022年3月,由湖南省肿瘤医院邬麟教授为通讯作者的“阿美替尼治疗EGFR T790M突变NSCLC专家评述”文章发表于Expert Opinion on Pharmacotherapy 杂志,详细介绍了阿美替尼的化学结构特点及其带来的临床获益,进一步强调了阿美替尼对EGFR-TKI治疗后进展的晚期EGFR T790M突变阳性NSCLC患者显示出良好的疗效和安全性。

另外,国际杂志Nature Reviews Clinical Oncology(IF:66.67)(作者:杂志主编Diana Romero)在APOLLO研究全文online的第一时间对其发表重要述评,强调了阿美替尼的有效性和安全性,并认为阿美替尼将可能减轻全球患者经济负担。

近期,特别邀请到APOLLO研究的主要研究者之一华中科技大学协和医院董晓荣教授对APOLLO研究进行解读评论,并邀请到湖南省肿瘤医院邬麟教授畅谈阿美替尼在二线治疗中相比其他三代EGFR-TKI的特点和优势,就EGFR TKI药物的结构设计和探索方向进行分享;最后,我们也总结了Nature Reviews Clinical Oncology主编Diana Romero教授对APOLLO研究的主要观点。

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董晓荣教授三问三答

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董晓荣 教授
三级教授、主任医师、博士生导师

华中科技大学协和医院肿瘤科/教研室副主任

华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任

中国临床肿瘤学会理事

中国临床肿瘤学会免疫专家委员会常委

中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会常委

中国抗癌协会肺癌专家委员会委员

中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员

湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专委员会主任委员

湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专委员会副主任委员

作为主要研究者之一,您如何看待APOLLO研究数据以及对阿美替尼带来的临床实践改变有何期待?

董晓荣教授:在亚洲人群中,40%~55%晚期NSCLC患者为EGFR突变阳性,第一/二代EGFR-TKI治疗约1年左右会出现疾病进展,T790M突变是获得性耐药的主要机制。

阿美替尼是我国首个自主研发的第三代EGFR-TKI,创新性地引入环丙基结构,具有更好的选择性,可以有效抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变。APOLLO研究作为Ⅱ期临床研究,探索了阿美替尼治疗EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效与安全性。

此次该研究全文正式刊登于JTO杂志,同时Nat Rev Clin Oncol(IF:66.67)杂志主编对APOLLO研究全文发表述评,使国际肿瘤学界对APOLLO研究及阿美替尼有了更深入的认识。

作为首个国产三代EGFR-TKI,阿美替尼Ⅱ期APOLLO研究纳入100%的中国NSCLC患者,其数据可更好地指导中国患者的临床用药。

APOLLO研究结果显示,阿美替尼治疗既往接受第一/二代EGFR-TKI进展的EGFR T790M突变NSCLC患者疗效优越:mPFS达12.4个月,同时获得了令人鼓舞的OS获益,中位OS达30.2个月。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。第一/二代EGFR-TKI一线治疗的PFS约为10~12个月,意味着加上阿美替尼二线治疗30.2个月的OS,这部分患者一线加二线治疗的中位OS能达到40~42个月,与既往美国学者报道的EGFR突变阳性NSCLC患者4.2年的中位OS水平非常接近,这使得真正实现中国NSCLC慢病化的目标指日可待。

目前国内已有多个三代EGFR-TKI,您认为一个好的EGFR TKI应具备哪些特点?

董晓荣教授:EGFR基因突变阳性NSCLC患者,接受EGFR TKI治疗的效果是非常好的。个人认为,一个好的EGFR TKI应具备以下特质:

第一,药物能够带来PFS获益。在尽可能长的时间内获得疾病控制,推迟疾病进展时间。阿美替尼二线治疗mPFS达12.4个月,是首个在中国人群中二线治疗NSCLC的mPFS超过1年的三代EGFR-TKI。

第二,要有OS的获益,要让患者活得更久。如果一个药物能够带来更长的PFS,且OS也更长,则将是更好的治疗选择。阿美替尼二线治疗中位OS达30.2个月,是目前EGFR-TKI单药中国人群二线治疗NSCLC最长OS数据。

第三,在有好的生存下,还要让患者的生活质量有保障,这要求药物的毒副反应要轻。过往由于化疗的毒副反应,患者不愿意接受化疗,EGFR TKI毒副反应更轻,不仅提升了疗效,还提高了患者的生活质量。APOLLO研究安全性数据显示阿美替尼总体安全性良好,皮疹、腹泻发生率低,患者生活质量更高。且间质性肺疾病发生率为0,使临床医生在治疗过程中更安心。

第四,EGFR突变NSCLC患者容易发生脑转移,因此EGFR TKI需要有更优的脑转移疗效。阿美替尼引入“环丙基”,可提升血脑屏障穿透性,有效控制颅内转移灶。

第五,需要有中国人群的研究数据,只有该药物在中国人群中疗效足够且安全,才可以应用。APOLLO研究纳入100%的中国NSCLC患者,相比其它研究更能真实反映中国患者临床用药情况,研究结果应用于中国NSCLC临床实践更具优势。

您如何看待EGFR突变NSCLC治疗上未来的探索方向?

董晓荣教授:EGFR TKI联合治疗是当前探索的重点。阿美替尼高效、低毒,其在联合治疗中可能有更广阔的空间,我们希望阿美替尼与抗血管生成治疗、化疗,以及其它靶向药物联合,能够带来更大的惊喜。我中心也参与了多项阿美替尼相关的临床研究,期待这些研究结果为临床治疗带来更多的选择,进一步提高临床患者的生存获益。

邬麟教授三问三答

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邬麟 教授
主任医师、博士生导师

湖南省肿瘤医院(中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院)胸部内二科主任

中国南方肿瘤临床研究协会(CSWOG)常务理事

CSWOG肺癌专业委员会副主任委员兼秘书长

中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专委会委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)理事

中国抗癌协会临床化疗专业委员会常委

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

中国抗癌协会原发灶不明及多原发癌专委会常委

CSCO罕见肿瘤专家委员会常委

非小细胞肺癌专家委员会委员

中国医促会肿瘤姑息治疗与人文医学专委会常委

湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会理事长

湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员

湖南省医师协会肿瘤医师分会副会长

湖南省抗癌协会肺癌专业委员会副主委

湖南省抗癌协会分子靶向治疗专业委员会副主委

湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会副主委

阿美替尼上市为EGFR T790M中国人群带来生存获益,目前国内已上市多个三代EGFR-TKI,其中阿美替尼的二线研究数据有何亮点?

邬麟教授:在2020年3月,经中国国家药品监督管理局(NMPA)批准,阿美替尼成为第二个被批准用于EGFR T790M阳性晚期NSCLC患者的三代EGFR-TKI。

阿美替尼Ⅰ期国际多中心剂量爬坡试验确定110mg QD作为Ⅱ期试验的推荐剂量,Ⅱ期APOLLO研究共入组244 例既往经第一/二代 EGFR-TKI治疗进展、EGFR T790M 突变的局部晚期或转移性NSCLC中国患者,ORR为68.9%,DCR为93.4%,中位DoR为15.1个月,中位PFS达12.4个月,APOLLO研究后续更新的中位OS也达到了30.2个月。奥希替尼AURA 17研究和伏美替尼ALSC003研究入组的也都是中国EGFR T790M阳性晚期NSCLC患者,奥希替尼AURA 17中位DoR 9.9个月,中位PFS 9.7个月,mOS为23.2个月;伏美替尼ALSC003中位DoR 8.3个月,中位PFS 9.6个月。

所以,相比其他两个三代EGFR-TKI,对肿瘤控制时间持久是阿美替尼APOLLO研究数据的一大亮点;阿美替尼治疗EGFR T790M阳性晚期NSCLC患者的mOS达到30.2个月,比奥希替尼长7个月,这样的长期生存数据与其表现亮眼的DoR和PFS密不可分。

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不同突变亚型疗效相近也是阿美替尼的数据亮点。亚组分析中,EGFR 19外显子缺失患者的ORR和DCR分别为72.2%和96.1%,中位DoR为15.1个月,中位PFS为12.4个月。对于EGFR L858R突变的患者,ORR和DCR分别为63.5%和89.4%,中位DoR为16.5个月,中位PFS为12.3个月。

一般来说, 二线单药EGFR TKI的使用L858R亚组疗效差于19del亚组,但APOLLO研究中两者OS相近,L858R人群达到28.5个月,接近19del的30.2个月,AURA 17和ALSC003研究则没有相关数据,参考奥希替尼全球AURA3数据发现19del亚组OS为29.4个月,L858R OS却只有19.5个月。

能否谈一下您对创新药物设计方向的经验、看法,以及如何看待国产原研药物阿美替尼的结构设计创新之处?

邬麟教授:对于肺癌而言,新药研发一直是非常热门的领域,目前已经上市的有多个三代EGFR-TKI,后续还有待上市其他三代EGFR-TKI,同时四代EGFR-TKI也已经在研。对于新药研发而言,中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)最新出台了两个指导原则:第一是抗肿瘤联合治疗原则,第二是以临床价值为核心的临床研究设计指导原则。在临床研究设计时要切实考虑到临床需求。

阿美替尼环丙基的设计带来疗效和安全性的双重优势,尤其是对脑转移患者的疗效。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。阿美替尼以氨基嘧啶为核心,引入迈克尔加成受体,在奥希替尼的结构基础上进行了优化,吲哚氮环上用一个环丙基团取代了甲基,对EGFR敏感突变和EGFR T790M耐药突变具有高选择性。

环丙基也可以增加药物代谢稳定性,在药物代谢过程中避免产生对EGFR野生型细胞有强抑制性的非选择性代谢产物,从而降低皮疹、腹泻等不良反应的发生率。阿美替尼对T790M、T790M/L858R和T790M/Del19均表现出较强的抑制活性,半数最大抑制浓度(IC50)分别为0.37±0.04、0.29±0.10和0.21±0.10 nM。而对WT-EGFR的抑制活性IC50为3.39±0.53 nM,相差约10倍。

此外,环丙基的亲脂性还保障了阿美替尼良好的血脑屏障穿透能力。临床前研究表明,阿美替尼的脑-血浆浓度比为4.4 - 19.1,而奥希替尼的脑-血浆浓度比为1.8 - 2.8。APOLLO研究包括88名无症状脑转移患者。其中23例有可评估的中枢神经系统(CNS)转移。23例患者的CNS-ORR和CNS-DCR分别为60.9%和91.3%,中位CNS-DoR为12.5个月,中位CNS-PFS为11.8个月,中位CNS-OS为16.2个月。

请您从药物经济学的角度谈谈阿美替尼二线适应症进入医保所带来的影响。

邬麟教授:目前阿美替尼二线治疗适应症已被纳入国家医保目录,这极大的缓解了肺癌患者的经济压力。基于其优异的临床疗效、安全性良好可控,纳入医保后的价格优势以及药物经济学分析,不难看出阿美替尼实力优秀,将惠及更多中国肺癌患者,有望成为二线EGFR-TKI治疗的首选药物。

Nat Rev Clin Oncol(IF:66.67)杂志主编Diana Romero对APOLLO研究述评观点

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作者总结并肯定了阿美替尼APOLLO研究的疗效和安全性结果,并发表了以下评论:

基于APOLLO研究数据,中国国家药品监督管理局于2020年3月批准阿美替尼用于EGFR T790M突变NSCLC患者的治疗,另一个EGFR TKI奥希替尼在多个国家获批上市,然而,由于该药物价格昂贵,并不是所有EGFR突变NSCLC患者都能获得该药物。如果阿美替尼能带来更具竞争力的市场价格,将受到这些患者的欢迎。




本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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