Molecular Cancer丨北药研究发现:ALDH2状态有助于预测紫杉醇疗效—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2022-06-27

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肺癌是一种高发病率和死亡率的恶性肿瘤,每年导致超过170万人的死亡[1],大约80%~85%的肺癌在病理学上为非小细胞肺癌(NSCLC)[2]。紫杉醇(PTX)基于干扰细胞微管动力学发挥抗肿瘤作用,是晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线主要治疗药物。随着治疗时间延长,患者容易对PTX产生耐药,严重影响生存。


目前PTX常见的耐药机制包括:

1)某些跨膜跨膜外派转运蛋白的过表达;

2)微观稳定性的动态变化,如β-微管蛋白结合变化;

3)凋亡相关蛋白的功能变化。

沈阳药科大学王立辉教授和吴春福教授领衔的研究团队证明,ALDH2(乙醛脱氢酶2)状态有助于预测患者对PTX治疗的反应。因此ALDH2抑制或ALDH2表观遗传调节可能是临床上克服PTX耐药的一种有前景的策略。相关研究结果已于近日全文发表在《癌症分子学》(Molecular Cancer)上,该研究揭示了抑制或下调一种促肿瘤基因的新策略,证实了表观遗传转录在癌症中的作用,可能为克服PTX耐药性提供突破[3]。

本文要点:

一、表观遗传调控的特征与耐药性发生相似,两者过程都与基因型变化无关,且都是可逆的。

二、与PTX敏感NSCLC相比,PTX耐药NSCLC的ALDH2表达上调。且ALDH2表达水平越高,细胞对PTX敏感性越低。与低ALDH2表达相比,ALDH2高表达与较差的总体存活率显著相关。

三、基于ALDH2介导的PTX抵抗,提出两种新治疗策略:其一使用药理抑制剂直接调节ALDH2;其二通过表观遗传调节因子调节ALDH2表达。

四、EHMT2(常染色质组蛋白赖氨酸甲基转移酶2)的抑制和NFYA(核转录因子Y 亚基α)的同时过表达上调ALDH2表达,该信号轴参与介导体内外对PTX的耐药。机制上,ALDH2过表达激活了RAS/RAF致癌通路。

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图1. ALDH2介导的PTX耐药机制和潜在治疗策略

鉴定ALDH2是NSCLC细胞中PTX耐药的相关基因

研究人员测定出PTX耐药NSCLC(NSCLC/PTX)细胞的耐药指数(RI)>15,确认了这类细胞的高度耐药性。进一步分析中显示,ALDH亚型中,ALDH2的蛋白表达在NSCLC/PTX细胞中高于NSCLC。利用数据进一步分析显示,ALDH2表达水平与对PTX的敏感性显著相关,ALDH2的表达水平越高,细胞对PTX的敏感性越低。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。研究人员进一步在46例接受PTX治疗的NSCLC患者中确认了,与低ALDH2相比,ALDH2蛋白高表达水平与较差的总体存活率显著相关。总体而言,ALDH2在NSCLC细胞干性特征的积累和PTX耐药过程中发挥着重要作用。

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图2. 将ALDH2鉴定为NSCLC中PTX耐药相关基因


抑制或基因干预ALDH2,可改变PTX在NSCLC细胞的功效

研究人员确定了ALDH2操作后PTX治疗NSCLC和NSCLC/PTX细胞的疗效以进一步阐明ALDH2和PTX耐药之间的关系。在ALDH2敲低后,1)PTX在NSCLC/PTX细胞中的功效显著增加,2)NSCLC/PTX细胞进行迁移和自我更新的能力显著降低。而过表达时,细胞迁移和自我更新能力则显著增强。

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图3. 当ALHD2在NSCLC细胞中收到药物或基因调节时,PTX的功效会发生改变

非细胞毒性浓度的ALDH2特异性抑制剂黄豆苷(DZN)在NSCLC/PTX细胞中显著抑制ALDH2活性,且其非细胞毒性浓度与PTX结合显著增加了NSCLC/PTX细胞对PTX的敏感性。ALDH2瞬时沉默时NSCLC/PTX细胞对PTX的敏感性显著增强则揭示了ALDH2和PTX耐药性之间的特异性。体内验证结果与之一致——注射了ALDH2表达细胞的小鼠具有更高的肺、脑和骨转移率,且ALDH2过表达的肿瘤对PTX的耐药性高于无ALDH2过表达的肿瘤。


转录因子NFYA参与ALDH2的转录激活

基因芯片结果表明,ALDH亚型在NSCLC/PTX细胞中发生了变化,如ALDH2的表达增加。为了阐明ALDH2失调机制,研究人员对NSCLC细胞及其PTX耐药性衍生物进行RT-PCR分析等,确定了ALDH2转录水平的改变是导致ALDH2失调的主要机制。

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图4. 转录因子NFYA参与ALHD2的转录激活

随后探讨了转录因子和表观遗传修饰在NSCLC/PTX细胞中上调ALHD2的作用。分析了ALDH1的启动子区域并进一步研究发现,当NFYA和HNF4A均过表达时,NSCLC/PTX细胞具有比NSCLC更高的活性,提示这两种转录因子在ALDH2转录调控中具有关键作用,并证实了NFYA是ALDH2的重要转录激活因子。


ALDH2的转录激活受NFYA和EHMT2协同调控

表观遗传调控与肿瘤的发生、发展密切相关。研究者假设抑制EHMT2会上调ALDH2的表达。基于三种EHMT2抑制剂测定发现,EHMT2和JMJD通过表观遗传机制调节ALDH2,验证了EHMT2和NFYA在ALDH2的调控中具有协同作用。

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图5.ALDH2 的转录激活由 NFYA和EHMT2协同调节

ALDH2通过RAS/RAF通路介导的PTX耐药

稳定敲低ALDH2后,PTX耐药细胞中有许多基因存在差异表达。通路分析显示,与PTX耐药细胞的TGFβ通路、RAF通路、EMT通路等显著富集,表明其与肺癌中ALDH2介导的耐药性相关。随后在ALDH2敲低和控制NSCLC/PTX细胞中这些通路的蛋白质水平,显示RAS/RAF通路相关蛋白的表达水平在ALDH2敲低的NSCLC/PTX细胞中相对更低,推测RAS/RAF通路参与了ALDH2介导的紫杉醇耐药。结果表明,当KRAS和RAF1在ALDH2敲低NSCLC/PTX中过表达时,PTX功效降低,验证了RAS/RAF通路参与了ALDH2介导的PTX耐药。

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图6. 敲除ALDH2可抑制NSCLC/PTX细胞中的RAS/RAF通路


ALDH2的药理抑制作用使NSCLC/PTX细胞对紫杉醇敏感

在验证了ALDH2的表达影响PTX在NSCLC/PTX细胞中的功效后,研究者进一步验证ALDH2的药理学抑制在逆转PTX耐药性上的作用,以探寻其治疗策略。DZN和DSF分别是是ALDH2的特异性抑制剂和非特异性抑制剂。研究人员评估了PTX在DZN或DSF在非细胞毒性浓度下在NSCLC/PTX细胞中的疗效。结果表明,DZN+PTX或DSF+PTX对NSCLC/PTX细胞的生长抑制具有协同作用。在异种移植模型中也发现同样结果,即靶向抑制ALDH2可逆转PTX耐药性。总体上,ALDH2抑制剂DZN或DSF对ALDH2的药理抑制作用可通过诱导细胞凋亡和抑制RAS/RAF通路逆转PTX耐药。

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图7. DZN和DSF显著降低NSCLC/PTX的PTX耐药性

下调ALDH2的表观遗传可降低NSCLC/PTX细胞中的PTX耐药性

确定EHMT2和NFYA可协同调节ALDH2表达的分子机制,以及EHMT2/NFYA/ALDH2信号轴如何影响PTX在NSCLC/PTX细胞中的功效的信息后,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。研究人员探讨了通过表观遗传酶抑制剂下调ALDH2是否会在体外逆转NSCLC/PT细胞中的PTX耐药性。结果显示,PTX和JIB04(JMJD抑制剂)联用显著增强了PTX的抗肿瘤作用,逆转了对PTX的耐药性,证明JIB04和PTX的组合可诱导NSCLC/PTX细胞凋亡,ALDH2的表达可通过表观遗传通路调节,进而影响NSCLC对PTX的敏感性。

EHMT2的抑制和NFYA的同时过表达上调ALDH2表达,该信号轴参与介导体内外对PTX的耐药。机制上,NFYA是ALDH2的重要转录激活因子。

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图8. JIB04显著降低NSCLC/PTX细胞中PTX耐药性


讨论与小结

这项研究发现,相较于NSCLC细胞,NSCLC/PTX细胞具有细胞干性和耐药相关通路富集的特点,其中ALDH活性显著更高。而ALDH中的ALDH2亚型特异性上调与肺癌中PTX耐药显著相关。基因干预或药物治疗,可改变NSCLC对PTX的敏感性。因此,ALDH2在肺癌PTX耐药过程起着原癌基因的作用。该研究表明,当KRAS和RAF1在ALDH2敲低的NSCLC/PTX细胞中过表达时,PTX的功效降低,其效果与挽救ALDH2表达时观察到的效果相似,确定了肿瘤中RAS/RAF通路与ALDH2的关系。

基于该机制,研究团队提出两种逆转ALDH2介导的PTX耐药新策略:1.使用药理抑制剂直接调节ALDH2;2.通过表观遗传调节因子调节ALDH2表达。认为表观遗传抑制剂与传统化疗相结合在克服耐药性上具有广阔前景,可广泛用于临床。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)






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