奥希替尼9291泰瑞沙耐药机制研究进展—抗癌管家

抗癌管家
2017-12-07

研究1C797S与奥希替尼有效时间



研究者使用NGS检测了一个研究中心队列里33奥希替尼耐药患者的组织和外周血,中位至治疗失败时间(TTF)为6.9月,T790M最后消失的患者的中位TTF3月,耐药后T790M缺失可能与竞争性耐药机制如MET扩增、SCLC转化和BRAF V600E突变等有关。C797S突变仅存在于仍保持T790M突变的患者里,比例约为21%,中位TTF15月。

另外检测了AURA临床试验组里110例患者的外周血,结果显示绝大多数C797S突变患者的TTF大于5.5月,T790M+/C797S+的中位TTF12.4月,T790M+/C797S-的中位TTF12.6月,T790M-的中位TTF5.5月。

研究2C797S的基因组景观


研究者使用Guardant360 NGS平台检测了61C797S阳性的奥希替尼耐药患者外周血,82%T790M/C797S顺式突变(cis),10%T790M/C797S反式突变(trans),6%T790M-/C797S+1%T790M/C797S顺式和反式复合突变。C797S阳性的奥希替尼耐药患者中,84%伴随其它耐药机制,比如MET扩增(16%),EGFR L792F795G796L798Q791P794突变(13%),BRAF 600E突变(5%)、PIK3CA突变(15%)和ALKRETNTRK融合突变(8%)等。

研究解读

既往接受过EGFR-TKI治疗后进展的 EGFR 突变NSCLC患者,经奥希替尼治疗耐药后:

1T790M突变转阴并不代表可以回到第1-2EGFR-TKI,需要化疗或者EGFR-TKI联合其它TKI(比如MET抑制剂等)。

2C797S阳性比例约为21%,奥希替尼有效时间短于5.5月者,出现C797S突变的概率很低(研究1)。

3)绝大多数(研究1100%,研究294%)的C797S突变患者,T790M仍保持阳性,而且T790M/C797S反式突变只占10%(研究2)。

4C797S阳性的奥希替尼耐药患者中,84%伴随其它耐药机制,增加了后续治疗难度。

5MET扩增是最重要的旁路耐药机制,FISH方法检测最靠谱。

6SCLC转化,可以通过病理和免疫组化(TTF-1CD56SYN)确定,也可以使用NGSTP53合并RB1失活)或肿瘤指标(NSEPro-GRP)预测。(7)原发EGFR驱动基因一直存在,不会消失,耐药突变则会发生时空变化。


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