肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见癌症，也是癌种死亡的第三大常见原因。HCC起病隐匿，大多数患者初诊时已处于中晚期，失去手术机会，绝大多数病例只能采用非手术治疗的手段，如系统治疗（化疗、靶向、免疫）和局部治疗（TACE、HAIC、射频消融、放疗）。针对肿瘤负荷大，抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。同时合并血管侵犯的晚期肝癌，局部治疗效果有限。此外，患者即便接受了局部治疗，复发率仍高。近年来，靶向和免疫治疗药物的发展为晚期HCC的治疗带来了突破，与此同时值得注意的是，靶向/免疫/靶免联合等不同系统治疗方案一线治疗晚期HCC，ORR稳定于20%~30%，仍有提升空间。局部联合系统治疗有望进一步提升疗效，取得1+1>2的效果。

尽管经导管动脉化疗栓塞（TACE）是中期HCC的标准治疗，但仅50%左右的患者可获得客观缓解，大多数患者最终会出现局部和远处进展，这使得TACE联合系统治疗备受关注。TACTIS研究发现，TACE+索拉非尼对比TACE治疗中期HCC可改善无进展生存期（PFS），但两组总生存期（OS）无显著差异。国内专家牵头开展的多中心、随机、开放标签、平行对照III期临床研究（LAUNCH）取得阳性结果，全文已发表于全球肿瘤学顶级期刊JCO，研究发现TACE+仑伐替尼对比仑伐替尼单药一线治疗晚期HCC，可显著改善mOS（17.8 vs 11.5个月）、mPFS（10.6 vs 6.4个月）、ORR（mRECIST标准，54.1% vs 25.0%）[1]，提示TACE+仑伐替尼可改变临床结局，该联合方案有望成为晚期HCC一线治疗选择。
2022 ESMO年会上一项II期研究的初步结果公布，仑伐替尼+替雷利珠单抗联合TACE治疗不可切除HCC（uHCC），中位随访6个月，客观缓解率（ORR）高达50%（9/18），1例完全缓解（CR），8例部分缓解（PR）[2]，该靶免联合局部方案治疗uHCC疗效和耐受性良好。亮相于2022 ESMO的前瞻性、多中心队列研究的中期分析显示，仑伐替尼+PD-1单抗联合TACE对比单纯TACE转化治疗初始不可切除HCC有效、安全，可提高手术切除率，延长生存期[3]。
目前EMERALD-1、TACE-3、LEAP-012、CheckMate74W、TALENTACE等多项免疫/靶免联合TACE的II/III期研究正在进行中，期待结果早日公布。

近年来，肝动脉灌注化疗（HAIC）被认为是TACE治疗晚期HCC的替代疗法，有研究表明，对于有肝外转移或大血管侵犯的HCC，HAIC较TACE更具优势。
国内石明教授团队开展的FOLFOX-HAIC联合索拉非尼对比索拉非尼单药治疗伴门静脉侵犯HCC研究结果表明联合方案对患者的生存获益更大，且耐受性良好。北京大学肿瘤医院王晓东教授团队开展的研究发现类似结论。2022 ASCO年会上，有研究显示仑伐替尼联合改良FOLFOX-HAIC方案治疗BCLC C期HCC患者展现出令人鼓舞的ORR、PFS和OS，ORR为76.1%（mRECIST, 35/46）, 疾病控制率（DCR）为93.5%。中位随访14.9个月，mPFS和mOS分别为15.9个月和27.9个月，毒副反应可控[4]。
近两年，多项研究显示HAIC+酪氨酸激酶抑制剂（TKI）+免疫检查点抑制剂（ICI）三联方案治疗HCC展现出令人鼓舞的疗效，但大多数为小样本回顾性研究。2022 ESMO年会上，前瞻性单臂II期临床研究（Cal Era研究）结果显示，仑伐替尼+卡瑞利珠单抗联合RALOX-HAIC一线治疗BCLC B和C期HCC，根据mRECIST标准评估的ORR为80.8%，其中2例患者CR，所有不良反应（AE）可控[5]，研究表明该联合方案治疗晚期HCC具有初步抗肿瘤活性和毒性可耐受。目前多项三联方案前瞻性II期研究正在开展中。

消融术后局部和远处复发的高风险提示需要采取辅助策略以提高治愈率。既往STORM研究评估了索拉非尼用于HCC切除或射频消融（RFA）术后辅助治疗的疗效和安全性，该研究未达到无复发生存（RFS）的主要终点，索拉非尼+消融对比安慰剂+消融的RFS无差异[6]。其他用于晚期HCC的TKI，尚未在消融术后患者中进行评估。
消融可在治疗部位诱导刺激炎症和细胞因子的产生，消融术后释放的肿瘤碎片可以促进抗肿瘤免疫反应。这一背景表明针对PD-1和PD-L1的免疫检查点抑制剂（ICI）与消融联合使用具有潜在作用。2021年II期单臂NIVOLVE试验的初步结果公布，55例手术（n=33）或消融（n=22）后的患者接受纳武利尤单抗治疗1年，中位RFS为26个月[7]。目前，CheckMate 9DX、KEYNOTE 937、IMbrave 050、EMERALD-2等多项研究（招募或进行中）评估了免疫检查点抑制剂±抗VEGFR药物联合手术/消融治疗HCC的疗效，结果值得期待。

随着放疗技术的发展，立体定向放射治疗（SBRT）已成为不同时期HCC患者局部/区域治疗的替代疗法。与其他局部/区域治疗方案相比，SBRT在复杂解剖和局部肿瘤负荷较重的情况下仍可能使患者获益。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。康爱管家微信468826656。多个回顾性分析和I期试验已证实SBRT+索拉非尼具有较好疗效，多中心随机III期临床试验提示，SBRT+索拉非尼对比索拉非尼单药治疗中晚期HCC可带来更好的生存获益。
免疫单药治疗uHCC的有效率低于20%，已有研究表明放疗联合免疫具有协同增效作用，可明显改善疗效，但大多数为回顾性研究，目前多项前瞻性I/II期临床研究正在招募或进行中，旨在评估SBRT联合免疫药物在不同亚组人群中的疗效。2022 ASCO年会上一项II期研究纳入了17例伴门静脉癌栓晚期HCC患者，经SBRT+PD-1单抗治疗，6例（35.3%）患者CR，11例（64.7%）PR，ORR 100%，1年OS率100%，1年PFS 84.8%[8]，研究表明SBRT+PD-1单抗可带来局部缓解和生存获益，伴门静脉癌栓的HCC患者经一线或多线治疗可考虑SBRT。
随机对照III期临床研究（SARAH、SIRveNIB）显示，Y90放射栓塞治疗HCC，ORR为19%~23%，有研究提示PD-1单抗单药治疗HCC的ORR为14%~20%[9]，NASIR-HCC研究表明，Y90放射栓塞+PD-1单抗联合治疗HCC，ORR进一步提升，达38.1%，安全性良好[10]。

在过去几年中，多种HCC系统治疗方案不断涌现，丰富了用药选择并改善了患者预后，尤其是在晚期HCC中，患者的中位总生存已从既往6~8个月延长至近20个月。目前开展的多项研究初步数据表明，局部联合系统治疗HCC具有令人鼓舞的抗肿瘤活性，有望进一步提高患者的生存期，然而联合治疗的应用时机、顺序、作用机制，哪种方案的安全性和耐受性更好等都需要进一步探索，仍待开展更多大样本高级别临床研究加以验证和回答。

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