INC280—肺癌靶向药耐药后的新希望—抗癌管家

抗癌管家
2018-01-13

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抗癌管家解读:在抗癌管家互助群里,我不只一次的被问到关于INC280这个药的问题,这是和9291同时被问到最多的一个新药。对于广大一代靶向耐药的患者来说,9291及280等这些新药,给了我们很大的希望。抗癌管家是专门帮助广大癌症患者提供前言抗癌资讯的互助平台,现已开通患者交流群,欢迎大家搜索并添加抗癌管家,加入抗癌管家互助群和大家多交流。祝愿每个患者和家属都健康平安。管家就此为大家做详细解答。

Met 受体络氨酸激酶通路异常可见于多种恶性肿瘤中(如 Met 基因扩增、突变、过表达),可导致肿瘤细胞的增殖、存活和转移。


INC280 是一种高选择性口服小分子 Met 抑制剂,在人体肿瘤模型中具有临床前活性。本项剂量递增 I 期临床试验旨在评估 INC280 对 Met 相关晚期实体肿瘤患者的治疗效果。


当然现在我们的研究只是一个Ib/II期研究,现在的结果让我们看到如果c-MET通路被激活,对INC280治疗有非常好的效果。这项研究结果主要用于一线使用EGFR-TKI耐药的患者,对于这些患者我们还缺乏有效的治疗方法。c-MET通路的失调在耐药机制上起着一定的作用,这发生在20%-30%的病例中。如果我们后续的试验能够重复现在的结果,那就意味着我们已经找到了30%的病人耐药后的处理办法。这项研究的意义是非常深远的。



今年关于 INC280 的研究非常受关注,EGFR 突变 NSCLC 患者对 EGFR-TKIs(比如吉非替尼)抵抗的主要原因是 EGFR 基因再次发生突变(比如 T790M)或者 c-Met/HGF 信号通路的激活,我们现在对 TKIs 耐药有了进一步的了解,大家比较熟悉的是 T790M 突变,按照目前统计数据来说,T790M 的突变占 50%-60%,而 c-MET 的扩增占 20% 左右。如果这两个方面都可以解决,那么就可以解决 70% 左右的 TKIs 耐药问题


本试验主要研究终点是确定 INC280 的安全性、耐受性以及最大耐受剂量(MTD)或 II 期试验推荐剂量(RP2D)。次要研究终点包括初步的抗肿瘤活性和药代动力学(PK)。


研究纳入目前无有效治疗方案的或难治性肿瘤患者(年龄≥18 岁,ECOG 评分≤2),并经证实存在 Met 通路调节异常。依据贝叶斯逻辑回归模型指导确定 MTD/RP2D 的递增剂量。所有患者分为 6 个剂量组,各组每次用药剂量为 100-600mg,一日两次。


截至 2013 年 12 月 2 日,研究共纳入 33 名患者(79% 男性,平均年龄 57 岁,61%PS 评分 0 分)。其中最常见的肿瘤为肝细胞肝癌(HCC,45%)和结肠癌(21%)。200 mg 组、 250 mg 组和 450 mg 组分别有 1 例患者出现剂量限制性毒性反应(DLTs),2 例表现为 3 级疲劳乏力,1 例出现 3 级血清胆红素水平升高。


最常见的药物相关不良反应事件包括食欲下降 (33%)、恶心(30%)、呕吐(27%) 和疲劳 (27%)。最常见的 3/4 级不良反应事件包括疲劳(9%) 和食欲下降(6%)。

NC280的每日一次(QD)使用风险从100mg-800mg递增,而每日两次(BID)风险从200mg-400mg递增,但未发现其与吉非替尼有药代动力学的相互作用。


最终41名患者中,有6名出现了局部缓解,其中3名在400mg BID组,5名在入组前接受过EGFR-TKI药物的治疗。当然这些患者都是MET高度激活状态。


从上述研究可以看出口服INC280联合吉非替尼的耐受性良好,但推荐剂量尚未确定。初步临床研究结论支持对INC280联合吉非替尼在TKI耐药的MET阳性NSCLC患者中的进一步评估。


INC280 的血药浓度随剂量增加而增加,600mg 组平均 AUClast 和 Cmax 分别为 6630 ng/mL 和 29800 ng*h/mL,相应中位 Tmax1.9 小时,平均表观末端半衰期 3.1 小时。8 例患者(24%)接受大剂量预处理后病情稳定。配对活检数据显示,450mg 组结直肠癌患者的 Met 磷酸化几乎完全消失。


研究结果表明,INC280 口服一日两次耐受性良好,RP2D 剂量为每次 600mg 口服,一日两次。非小细胞肺癌(NSCLC)和肝细胞(HCC)肝癌和其他肿瘤患者的用药剂量增大。对于 INC280 的有效性和安全性仍需进一步研究加以评估,相关 II 期临床试验正在进行中。

文章读后感:

1. INC280 针对c-MET通路的失调导致耐药机起着不小的作用,这发生在20%-30%的病例中。

2. 目前 未确定最大安全剂量和有效剂量范围,更没有推荐剂量。

3. INC280副作用主要是 食欲下降 (33%)、恶心(30%)、呕吐(27%) 和疲劳 (27%),有一例病人致死案例,但是不敢确定和INC280有直接关系。

4. C met抑制剂 可以和 T790共存,那么接受过EGFR-TKI药物治疗的病人耐药后,可以采用 INC280联9291,4002,是不是一个比较理想的选择。

5. INC280 联合 用药比较广泛:如 联 EGFR靶点 ,联 抗血管生成药,联 T790M 抑制剂,联PI3K药,联PD-1单抗或联化疗。

6. C met抑制剂:INC280 克挫替尼 xl184


总之,病人耐药后,通过检查C-met,可以判断后续用药,如果耐药是由C-met导致的,可以参考上面的建议,欢迎请大家积极讨论。


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